Ключевые моменты

• Фосфид цинка – распространенный родентицид, опасный для всех видов животных. Нецелевое отравление чаще отмечается у собак при поедании отравленной приманки, у кошек отравление встречается как исключение, предположительно по причине их разборчивого поведения в приеме пищи. Поэтому, отравление фосфидом цинка актуально для собак и не актуально для кошек.
• Фосфид цинка химически реагирует в кислом окружении желудка плотоядных до освобождения газа фосфина, который и является основным действием отравы и опасным системным ядом.
• 10 кг собака находится в зоне значительного риска после поедания 10 г (~1 столовая ложка) коммерческой приманки с содержанием 2% фосфида цинка.
• При отравлении фосфидом цинка собак клинические признаки развиваются быстро, менее чем через час после поедания яда. В тяжелых случаях отравления, в начале развивается изнуряющая частая рвота с примесью крови, вскоре она прогрессирует до системной клеточной гипоксии, конвульсий и сердечно-сосудистого шока. Смерть наступает в течение часов после поедания высоких доз отравленной приманки.
• Лечение на начальных стадиях заключается в попытках деконтаминации, предотвращения высвобождения фосфина из фосфида цинка с последующей стабилизацией пациента, тесным системным мониторингом и поддерживающей терапией.
• Хотя фосфид цина крайне опасен для собак, значительная часть животных способны полностью выздоравливать после поедания.

Источники

Фосфид цинка (трицинк дифосфид, химическая формула Zn₃P₂) – металлофосфид, который был синтезирован в 1740 году. Первое использование в качестве родентицида описано в 1911 году для контроля полевых грызунов в Италии, в США был введен в использовании в период Второй Мировой войны. Как родентицид, фосфид цинка обрел свою популярность т.к. грызуны часто умирали на глазах у людей, видимо данный психологический вознаграждающий эффект был использован производителями и маркетологами.

Фосфид цинка в чистом виде представляет из себя кристаллы с цветом от серого до белого, поверхность либо матовая, либо сияющая, имеет слабый неприятный фосфорный запах. Коммерческий фосфид цинка доступен в виде пасты, порошка, или отравленных зерен; с концентрацией, ранжирующей от 0.5% до 10%; в США используется первично для контроля сусликов и кротов. На сегодня отравленные приманки выпускаются под различными торговыми марками.

При хранении в сухом, свободном от кислоты состояние с температурой до 40° C, фосфид цинка отличается достаточной стабильностью на протяжении как минимум 2 лет, но при температуре хранения, превышающей 50° C, происходят значительных изменений в химическом составе приманки (ухудшение качества). Средняя эффективная жизнь отравленной приманки во влажной среде составляет порядка 20 дней, хотя приманка в поле может сохранять некоторую степень токсичности в течение нескольких месяцев, даже при условиях постоянной дождливой погоды.

В достаточно кислой среде, фосфид цинка и гидролизуется до высвобождения фосфина – газа, отличающегося системной токсичностью. Другие металлофосфиды, включая фосфид алюминия и фосфид магния используется первично как зерновые фумиганты и реже встречаются ветеринарами в клиниках Северной Америки. Подход к отравлениям данными металлофосфидами сходен с таковым при отравлении фосфидом цинка, т.к. во всех случаях выделяется один и тот же токсический газ фосфин.

Отравление фосфидом цинка у нецелевых животным в основном развиваются при случайном поедании расположенной отравленной приманки. Хотя исследования по вероятности развития вторичного отравления (пр. поедание отравленных животных) не выявили наличие такового, все же вторичное отравление описано у собак при поедании добычи, содержащей достаточное количество отравленной приманки в кишечнике.

Токсические дозы

Минимальная токсическая доза, средняя летальная доза, и средняя оральная летальная доза (LD₅₀) фосфида цинка для собак и кошек не описаны. Далее приведены различные описанные показатели LD₅₀ фосфида цинкадля некоторых видов.

Таблица. Средняя оральная летальная доза (LD₅₀) фосфида цинка для некоторых видов.

Неопубликованный данные указывают что дозы фосфида цинка, вызывающие токсический эффект у собак, находятся в пределах 20-40 мг/кг. Также, в неопубликованном исследовании, собака, получившая дозу фосфида цинка в объеме 40 мг/кг, умерла после развития острой конвульсивной активности приблизительно через 7-8 часов после отравления. Голодные собаки могут быть более устойчивыми к отравлению фосфидом цинка.

Один источник описывал что фосфид цинка в дозе 100 мг/кг был летальным у собаки после голода в течение 24 часов, тогда как другой источник описан что собак голодавшая собака выжила после поедания фосфида цинка в дозе 300 мг/кг. Используя данные наименьшей токсичности фосфида цинка (20 мг/кг) в качестве руководства, 10 кг собака будет рассматриваться в зоне риска развития отравления после поедания 10 г 2% приманки, или 6 г 3.5% приманки.

Некоторые виды животных неспособные продуцировать рвоту (пр. кролик, крыса, хомяк, и песчанки) удерживают отравленную приманку в желудке предположительно более чувствительны к отравлению фосфидом цинка. Приманки с фосфидом цинка не должны использоваться для контроля грызунов рядом с местами нахождения птиц, т.к. грызуны по описаниям несут куски приманки за карманами щек в тарелки для кормления птиц.

Токсикокинетика

Фосфид цинка используется в качестве родентицида из-за его способности высвобождать токсический газ фосфин после проглатывания приманки. Клинически значимая физическая характеристика фосфида цинка – его плохая способность подвергаться гидролизу в более нейтральной pH. По факту, при использовании фосфида цинка в качестве фумиганта, должно быть доступно кислое или влажное окружение, что обеспечивает значительный гидролиз и последующее высвобождение фосфина. Значительный гидролиз фосфида цинка с последующим высвобождением фосфина происходил in vitro при pH раствора от 4 и ниже, тогда как выработка фосфина из фосфида цинка была незначительной при повышении рН желудочного содержимого 4.3 и выше. Это важная характеристика фосфида цинка по сравнению с фосфидом алюминия и фосфидом магния, которые охотно растворяются в нейтральной рН для высвобождения фосфина; поэтому существуют преимущества при для использования двух последних металлофосфидов над фосфидом цинка в зонах хранения зерна. Фосфид алюминия и магния охотно подвергаются гидролизу как в нейтральной, так и в кислой среде.

Фосфид цинка и другие металлофосфиды обладают острым коррозийным (разъедающим) эффектом и поэтому дают сильную спонтанную рвоту после поедания по причине поражения слизистой желудка. Данная характеристика фосфида цинка может служить ограничительным фактором развития отравления у тех видов животных, которые способны индуцировать рвоту. Сверхострое развитие спонтанной, персистирующей рвоты, зачастую геморрагической – характерная особенность отравления фосфидом цинка у собак.

При выделении фосфина из фосфида цинка, крайне мало информации описано по поводу детальной фармакокинетики абсорбции фосфина, его распространения и выведения. Высвобожденный фосфин охотно абсорбируется в системный кровоток при ингаляции через стенку кишки. Большинство всосанного фосфина в окончательном итоге выделяется через легкие в виде родительского компонента, хотя часть фосфина медленно и неполностью окисляется до относительно менее токсичного оксида фосфора и оксикислот (преимущественно до гипофосфита и фосфита), которые выделяются с мочой.

После единичной оральной дозы фосфида цинка у людей, фосфин выдыхается в незначительных количествах через 12 часов, что предполагает относительно быструю элиминацию родительского фосфина из тела. Интактный фосфид цинка также обнаруживался в кишечной стенке, крови, печени и почках людей и животных. Абсорбированный фосфид цинка остается интактным в теле, предположительно более 24 часов, и может играть роль в развитии отложенных побочных печеночных и почечных эффектов (могут иногда отмечаться).

Степень дермальной абсорбции фосфида цинка не выяснена, предположительно она незначительная.

Механизм токсичности

Для собак характерно острое раздражающее действие интактного фосфида цинка на слизистую желудка, с последующей индукцией рвотой (часто геморрагической). По факту, фосфид цинка при попадании в желудок вызывает некроз слизистой желудка с нарушением целостности кровеносных сосудов. Системная токсичность фосфида цинка (и других металлофосфидов) может учитываться по токсичности фосфина – бесцветного, спонтанно воспламеняющегося, очень токсичного газа, высвобождаемого из фосфида цинка при контакте с кислым окружением желудка плотоядных.

Фосфин в комбинации с поверхностной влажностью вызывает прямое физическое раздражающее повреждения желудочно-кишечной и дыхательной поверхности слизистых оболочек, в дополнение к развитию окислительного повреждения паренхимы. Фосфин способен свободно диффузировать во внутриклеточный отдел, и в виде высоко реактивного радикала может инициировать нуклеофильную атаку и снижать витальную систему ферментов.

Хотя точный механизм токсичности фосфина находится в стадии изучения, у людей отравление фосфидом алюминия вызывает сердечно-сосудистый коллапс, что является общей особенностью отравления интоксикации фосфидами, и тяжелое отравления часто индуцирует полиорганную дисфункцию и недостаточность. Существуют доказательна что фосфин прерывает клеточное аэробное дыхание на уровне митохондрий. Острый коллапс клеточной структуры и функции в индивидуальных тканях ведет к развитию множественной системной и органной недостаточности и сердечно-сосудистому коллапсу, и шоку. Фосфин также денатурирует гемоглобин млекопитающих и угнетает ацетилхолинэстеразу у крыс, ведя к развитию определяемой холинэргической токсичности.

И еще раз, точный механизм воздействия фосфина на организм находится на стадии изучения, и на сегодня невозможно сделать окончательных выводов.

Клинические признаки

Далее перечисляются наиболее распространенные признаки, возникающие при отравлении фосфидом цинка (перечислены в порядке проявлений): рвота; генерализованная летаргия, депрессия, слабость; понос; тремор, возбуждение, беспокойство; судороги и конвульсии; положение на боку; дискомфорт и боль в брюшной полости; смерть. Другие вероятные клинические признаки включают в себя следующие проявления (описаны без порядка встречаемости): позывы на рвоту, кровавая рвота и понос, недержание кала; атаксия, кружения, возбуждение, твердость мышц, нарушение ориентации, гиперестезия, вокализация, кома; миоз, мидриаз, слепота, нистагм, анизокория, фотофофобия; тахипноэ, одышка, отек легких, цианоз; тахикардия, брадикардия, бледность, коллапс, шок; гипотермия и гипертермия; различаемый запах приманки исходящий от пациента, желтуха и отек морды.

Начальные признаки острой рвоты могут персистировать и часто отмечается примесь крови (гематемизис), и это может сопровождаться признаками дискомфорта и раздражения при обращении с животным. Хотя у большинства собак рвота развивается через 15-60 минут после поедания отравленной приманки, развитие начальных признаков может быть отложенным до 4 часов и даже в редких случаях до 12-18 часов. При тяжелой интоксикации, сердечно-сосудистый коллапс и смерть может развиться в течение 3-5 часов. После начала абсорбции фосфина, развивается клеточная гипоксия, ведя к сердечно-легочным, циркуляторным и нервно-мышечным нарушениям. Тревога, возбуждения, дискомфорт, шагание, слабость и атаксия, затрудненное дыхание, конвульсии, коллапс и кома могут развиваться в течение достаточно короткого времени. Также могут развиваться вокализация, безумное поведения, обнажение зубов, напряжение живота, моче- и кало- отделение.

Аускультация может выявлять жесткий звук легких, что ведет к подозрению на отек легких; цианоз может присутствовать в таких случаях. Брюшная стенка обычно напряжена и может отмечаться растяжение живота. При ректальном исследовании может быть выявлена кровь; слабый запах гнилой рыбы, ацетилена или желудочного содержимого может определяться персоналом госпиталя, что указывает на опасность для персонала.

При проведении ОАК и исследования биохимической панели животного после отравления фосфидом цинка значимые отклонения отсутствуют. Могут выявляться признаки дегидратации, гипогликемия или гипергликемия, повышение уровня ферментов печени, гипербилирубинемия и гипобилирубинемия и азотемия с повышенным азотом мочевины крови и креатинином, повышение липазы и амилазы, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперфосфатемия, метаболический ацидоз, коагулопатия, тромбоцитопения и признаки ДВС.

ЭКГ выявляет неспецифические эффекты, они могут заключаться в следующем: желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия, желудочковые преждевременные комплексы, наджелудочковая и желудочковая эктопия, желудочковая фибрилляция, асистолия, фибрилляция предсердий или бигемения трепетания, увеличенный P-R интервал, расширение QRS комплекса, изменения сегмента ST и аномальные T волны. ЭхоКГ может помочь в оценке функции желудочков.

При оценке системного артериального давления крови в случае тяжелого отравления выявляется гипотония (характерна циркуляторная недостаточность). При проведении рентген исследования может выявляться отек легких, который может быть как кардиогенного, так и не кардиогенного происхождения, в более тяжелых случаях может отмечаться плевральный выпот и асцит.

При оценке электролитов крови, газов крови и кислотно-основного состояния могут быть выявлены такие изменения как метаболический ацидоз и дыхательный ацидоз.

Патологоанатомические изменения

Вскрытие обычно выявляет макрокартину гиперемии всех внутренних органов и отек легких. Микроскопически, обычно отмечаются острый застой тканей, вакуолярная дегенерация и отек интерстиция миокарда и головного мозга. Микроскопические изучения у людей выявляли следующие изменения: локальный некроз миокарда с моноядерным инфильтратом и фрагментацией волокон; воспаление митральных и аортальных клапанов; десквамация дыхательного эпителия с утолщением альвеол и застоем капилляр; печеночный жировой инфильтрат, центральный печеночный некроз с кровотечениями; мозжечковый застой и эпителиальная дегенерация эпителия канальцев почек.

Диагностика

Вероятно проведение химического определение фосфида цинка в желудочном содержимом или рвотных массах, также может обнаруживаться фосфид цинка в печени и почках. Однако, ввиду быстрого гидролиза фосфида цинка в газ фосфин, который быстро рассеивается, образцы помещаются в специальные герметические контейнеры и замораживаются для предотвращения потерь. При возможности, лучше отправлять все животное без вскрытия в диагностическую лабораторию так быстро, как это возможно. Даже при соблюдении вышеуказанных мер, определения цинка фосфида и фосфина может быть затруднительным. Для проведения химического анализа на предполагаемое отравление фосфидом цинка и фосфином существует несколько методов, о доступности каждого следует осведомляться в местной лаборатории. Уровень цинка может быть повышен в желудочном содержимом, печени и почках, но не рассматривается надежным индикатором отравления фосфидом цинка.

Всегда следует быть осведомленным об опасности фосфина для персонала ветеринарной клиники и окружающих людей.

Дифференциальные диагнозы

Ниже приведены виды отравления, от которых стоит дифференцировать интоксикацию фосфидом цинка.

Лечение

При отравлениях фосфидом цинка и металлофосфидами отсутствуют эффективные антидоты, но несмотря на это, агрессивное лечение тяжелых случаев зачастую может привести к развитию успеха. Цели лечения отравления собак и кошек фосфидом цинка можно разделить на следующие этапы: деконтаминация, предотвращение высвобождение фосфина из фосфида цинка, симптоматическая и поддерживающая терапия.

Деконтаминация и предотвращения высвобождения из фосфида цинка

У многих собак после поедания отравленной фосфидом цинка приманки развивается рвота, по причине его коррозийного воздействия на слизистую желудка (как и других металлофосфидов), и поэтому происходит ауто-деконтаминация с некоторым облегчением или предотвращением более серьезных токсических эффектов фосфина, который развивается при метаболизме отравы. В свете серьезности отравления фосфином, ветеринарный врач не должен предполагать данный вариант ауто-деконтаминации, который выводит собаку из зоны риска. В качестве средств деконтаминации можно применять рвотные средства (пр. апоморфин, 3% раствор перекиси водорода), но необходимость в их использовании возникает редко, ввиду формирования спонтанной рвоты.

При работе с собаками и кошками на фоне отравления фосфидом цинка, и особенно в фазе деконтаминации, следует соблюдать предосторожности для предотвращения коллатерального воздействию на окружающих людей и животных газов, исходящих из пациента. Это заключается в обеспечении адекватной вентиляции как в условиях ветеринарной клиники, так и на дому, владелец животного должен быть осведомлен о вероятной опасности отравления, следует также соблюдать предосторожности при транспортировке животного.

Для примера, газ фосфин может спонтанно воспламеняться, тяжелее чем воздух, и определяется посредством обоняния (легкий рыбный или желудочный запах). Люди в основном неспособны определять фосфин пока его концентрация не достигнет 2 ppm, что находится рядом с безопасными пределами воздействия фосфина. Поэтому, очень большая собака может быть помещена на пол комнаты для лечения, что снижает риск воздействия фосфина на окружающих.

Несмотря на недостаток исследования относительно безопасной эффективной процедуры для снижения высвобождения фосфина с последующим системным действием на пациента после поедания – существует несколько опций: 1. Рвотные средства (апоморфин или 3% раствор перекиси водорода орально); 2. Снижение рН желудочного содержимого посредством антацидов; и 3. Оральное минеральное масло или фруктовое масло.

Существую некоторые противоречия относительно индукции рвоты у асимптоматичных животных при отравлении фосфидом цинка; следует рассматривать риск высвобождения фосфина, а также вероятный риск коррозийного повреждения слизистой пищевода при процедуре рвоты. Однако, на фоне риска отравления фосфином окружающих, риск оставления препарата в желудке с вероятным последующим отравлением перевешивает риск коррозийного воздействия на слизистую пищевода.

Следующим шагом является повышение рН содержимого желудка выше 4 (см. токсикокинетику выше). Различные домашние безрецептурные жидкости с антацидным эффектом включают гидроксид магния, гидроксид алюминия, кальция карбонат могут быть эффективны в снижении кислотности желудочного содержимого. Другим вариантом повышения рН желудочного содержимого является использования пекарской соды, при этом существует риск развития гипернатриемии. Вышеперечисленные варианты повышения рН не тестировались в ветеринарной клинике при отравлении фосфидом цинка у животных.

Финальный, и наиболее рискованный пункт снижения вероятности высвобождения фосфина – использование минерального масла или фруктового масла, т.к. оба показали значительно отложение в высвобождении ядовитого газа из фосфида алюминия. Данный подход также не тестировался в ветеринарной клинике при отравлении фосфидом цинка и несет риск развития аспирации, особенно у пациентов с риском рвоты. У собак, однократная оральная доза минерального масла составляет 2-60 мл, в зависимости от размера собаки.

Лаваж желудка при помощи разбавленного (1:5000 и более) водного раствора перманганата калия (KMnO₄) проводятся в попытке окисления металлофосфидов в менее токсичные оксикислоты также может быть рекомендован, хотя данные рекомендации не тестировались на предмет своей эффективности и безопасности в пределах США, по причине банального отсутствия марганцовки в данной стране. Лаваж желудка, предположительно подходит для случаев отравления фосфидом цинка, но следует соблюдать предосторожности в виде интубации и аккуратного раздутия манжеты для снижения риска ингаляции фосфина пациентов, также персоналу ветеринарной клиники следует соблюдать предосторожности ввиду опасности работы с опасным газом.

Оральный активированный уголь рекомендован при отравлении фосфидом цинка, но его эффективность не была доказана. Существует хорошо обдумать риск аспирации активированного угля у пациентов с тяжелой рвотой.

Симптоматическое и поддерживающее лечение

У симптоматических пациентов ВВ катетер должен быть установлен как можно быстрее. Любая персистирующая, непродуктивная рвота должна контролироваться противорвотными. При наличии шока, начинается шоковое введение кристаллоидов в дозе 80-90 мл/кг/час для собак и 40-60 мл/кг/час для кошек, или используются синтетические коллоиды в дозе 20 мл/кг/час по необходимости для собак и 10-20 мл/кг/час для кошек. При необходимости дополнительной сосудистой поддержки, используется норэпинефрин в дозе 0.05-2 мкг/кг/мин или добутамин 5-15 мкг/кг/мин.

Системный метаболический ацидоз, часто тяжелый, обычно распространен в тяжелых системных случаях, и дыхательный ацидоз может отмечаться. Может потребоваться инфузия натрия бикарбоната. Скорость введения жидкости подгоняется для обеспечения адекватной перфузии, при этом следует избегать легочной перегрузки.

Кислородотерапия проводится во всех случаях; ИВЛ может потребоваться в тяжелых случаях. Стероиды предположительно помогали в борьбе с легочной капиллярной протечкой и потенцирует ответ на катехоламины, и низкие дозы бета-агонистов рекомендованы для облегчения бронхоспазма. Диуретики, при их использовании, назначаются с предосторожностями.

При развитии судорог могут быть эффективны бензодиазепины, пропофол и ингаляционный наркоз, также можно использовать барбитураты и леветирацетам. Метокарбамол дает лишь некоторое облегчение избыточной активности скелетных мышц.

Электролиты должны тщательно и часто подвергаться мониторингу, включая ионизированный магний и кальций.

Повреждение миокарда, это прямой результат интоксикации фосфином у людей, была проведена корреляция между острым дефицитом магния сыворотки и повышенной частотой сердечного ареста у людей при отравлении металлофосфидами, и магний критичен для функции миокарда. Существуют некоторые доказательства что успешная коррекция дефицита магния может вести к повышению выживанию в случаях отравления людей металлофосфидами. При некоторой экстраполяции, при отравлении фосфидом цинка собак и кошек уделяется особое внимание концентрация магния сыворотки крови. Определения как гипокалиемии так и гипонатриемии должно насторожить ветеринарного врача для учета вероятности одновременного снижения уровня магния.

Угнетение холинэкстеразы может играть роль при отравлении металлофосфидами. Хотя данный факт остается без ответа в гуманной медицине и медицине кошек и собак. В случаях, явно проявляющих холинергических никотиновых или мускариновых эффектов при отравлении фосфидом цинка кошек и собак, может быть рассмотрено назначение атропина. При получении ответа на атропин, далее он титруется по эффекту.

Отравление фосфидом цинка ветеринарных пациентов обычно ведет к развитию значительной боли и дискомфорта, и следует рассмотреть анальгезию при госпитализации и во время восстановления. Коррозийные желудочно-кишечные повреждения получают выгода от поддерживающей помощи таких препаратов как сукральфат, ингибиторов протонной помпы (пр. омепразол), блокаторов H₂-рецепторов (пр. фамотидин).

При выявлении по анализам крови повреждения печени, можно рассмотреть вариант использования гепатопротекторов (пр. гептрал), добавление витаминов, введение плазмы при тяжелом поражении.

Прогнозы

Собаки остающиеся асимптоматичными более 8-12 часов после поедания приманки, отравленной фосфидом цинка – обычно имеют благоприятный прогноз. У тех собак, которые развивают начальную рвоту в ответ на попадание отравленной приманки и при условии отсутствия системных признаков в течение 12-24 часов, прогнозы также благоприятные, хотя данные животные должны оставаться в госпитале для проведения поддерживающей терапии и мониторинга на 24 часа (минимум). При развитии умеренный и тяжелых системных признаков в течение первых нескольких часов после воздействия, вначале прогнозы осторожные. Собаки, пережившие на симптоматическом лечение первые 24 часа обновляют ежедневно свои прогнозы. Повреждение печени и почек в некоторых случаях может развиваться отложено в срок 3-5 дней после отравления.

В общем и целом, прогнозы при отравлении собак фосфидом цинка осторожные. При анализе 10-летнего периода на основании данных Американского Общества по Предотвращению Жестокости к животным и Американского Центра Контроля Отравлений проводились консультации у 773 собак подозреваемых в отравлении фосфидом цинка и 1526 собак, проявляющих признаки отравления на момент обращения – неизвестный исход отмечался в порядке 80% случаев (потерялись из зоны видимости), в остальных случаях 171 собака умерла или была подвергнута эвтаназии, 126 собак полностью восстановились.