Ключевые моменты

• Брометалин является нейротоксичным родентицидом, попадание его в организм ведет к развитию отека мозга у собак, кошек и других видов животных.
• Минимальная оральная токсическая доза брометалина у кошек и собак составляет 0.3 и 2.5 мг/кг, соответственно.
• Крайне высокие дозы ведут к развитию мышечного тремора, повышенной активности, гипертермии и припадков в течение 2 или более часов после поедания.
• Наиболее часто отравление брометалином развивается через 12-24 часа после поедания. Отравленные животные развивают прогрессирующую атаксию, парез и паралич задних конечностей и увеличивающуюся депрессию центральной нервной системы (ЦНС), которая может ввести животное в полу-кому или кому. Наиболее значимые поражения заключаются в диффузном отеке белого вещества в ЦНС.
• Диагноз отравления брометалином основывается на истории воздействия, развития сопоставимых клинических признаков и химического подтверждения наличия остатков брометалина в жиру, головном мозгу, печени, почках или других тканях.
• Лечение через деконтаминацию желудочно-кишечного тракта заключается в использовании рвотных препаратов и повторного назначения активированного угля. Контроль отека головного мозга является критической частью терапии. Маннитол, дексаметазон и фуросемид используются с различным успехом. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, включая контроль судорог.

Введение

Брометалин (2,4-dinitro-N-methyl-N-[2,4,6-tribromophenyl]-6-[trifluoromethyl] benzeneamine) был открыт в середине 1970-х годов и в последующем был включен в состав некоторых родентицидов. Брометалин ингибируется продукцию аденозинтрифосфата (АТФ) головного мозга и может использоваться для контроля крыс и мышей устойчивых к воздействию варфарина. Хотя точная распространенность отравления не известна, широкое использование продуктов на основании брометалина имеет место в некоторых странах (пр. США). Как и при других распространенных родентицидах, случайное отравление собак, кошек и других животных компаньонов не является редкостью. Также было описано преднамеренное отравление брометалином.

Источники

Родентициды с содержанием брометалина достаточно широко продаются и имеют различные торговые марки (пр. Assault®, Gladiator®, Trounce®), распространенность таких родентицидов на территории России автору не известна. Продукты с содержанием брометалина обычно содержат 0.01% брометалина и часто выпускаются в виде гранул или приманки парафинизированной формы.

Токсические дозы

Оценка токсичности брометалина была проведена на многих экспериментальных животных, относительная резистентность к воздействию данного вещества выявлена у морских свинок, основу данной резистентности составляет снижение способности данного вида животных метаболизировать брометалин до его более токсических метаболитов (N-demethylated metabolite).

Описанная средняя смертельная доза (LD50) у морских свинок составляла более 1.000 мг/кг. У всех других видом животных, острая (единичная доза) LD50 при приеме внутрь составляла порядка 1-15 мг/кг. Кошки среди прочих животных наиболее чувствительны к токсическому воздействию брометалина. Для примера, оральная LD50 порошкообразной приманки у экспериментальных кошек составляла 0.54 мг/кг, тогда как у собак оральная LD50 составляла 3.7. мг/кг. Описанная оральная летальная доза (LD50) технического брометалина ранжировала от 1.8 мг/кг у кошек до 4.7 мг/кг у собак. Острая летальная доза дает оценку количества брометалина, требуемого для поглощения с последующей индукцией токсичности у собак и кошек. Существует вероятность, что отдельные кошки и собак будут развивать тяжелые клинические признаки после воздействия более низких доз (пр. ≥1/10 от LD50), особенно при повторном воздействии брометалина. Смерть была описана у собак поглотивших брометалин в дозе 0.95-1.05 мг/кг. Кошки проявляли клинические признаки токсичности после воздействия дозы 0.24 мг/кг.

Вторичное отравление, развивающееся при поедании грызунов отравленных брометалином в эксперименте, не было продемонстрировано. Однако, принято считать, что могут отмечаться случаи вторичного отравления брометалином в естественных условиях.

Токсикокинетика

Подавляющее большинство информации о метаболизме и токсикокинетике брометалина было получено при экспериментальных изучениях с крысами. После поедания, брометалин быстро абсорбируется из ЖКТ (период полу-абсорбции составляет порядка 2.7 часов) и пиковая концентрация в плазме отмечается в течение 4 часов после поедания. Брометалин быстро метаболизируется печенью до более токсичных продуктов (десметилброметалин). Предположена, что биоактивация играет наиболее критическую роль в развитии токсичности, т.к. некоторые виды (пр. морская свинка) не способны метаболизировать брометалин до десметилброметалина и поэтому резистентны к его токсическому эффекту.

Брометалин и его метаболиты быстро распространяются по телу с достижением наивысшей концентрации в жире тела. Брометалин выводится из организма относительно медленно с периодом полураспада в плазме крыс в районе 6 дней. Выведение с мочой минимально и составляет менее 3% оральной дозы; поэтому повышение диуреза и прочие виды терапии увеличивающих почечное выведения не эффективны в изменении фармакокинетики препарата. Выделение брометалина происходит первично с желчью. Тотальное выведение с желчью может достигать 5%-25% принятой орально дозы. Предположительно происходит реабсорбция брометалина выделяемого с желчью в ЖКТ с последующим циркулированием между гепатобилиарной системой и желудочно-кишечным трактом. Разрыв кишечно-печеночной рециркуляции брометалина является основой деконтаминации организма и опирается на повторном оральном введении активированного угля.

Механизм действия

Предположительный механизм действия брометалина и его активного метаболита десметилброметалина заключается в разобщении процесса окислительного фосфорилирования, что было продемонстрировано in vitro в митохондриях мозга и печени, изолированных от нормальных крыс. Разрыв оксидативного фосфорилирования ведет к снижению тканевой концентрации АТФ и снижения активности АТФ-зависимых натриевым и калиевых насосов.

Головной мозг – первичная цель развития биохимических эффектов брометалина, наиболее вероятно по причине его увеличенной зависимости от оксидативного фосфорилирования. Угнетение производства АТФ ведет к нарушению функции ионной помпы, последующего нарушения баланса электролитов головного мозга и связанного движения жидкости в миелинизированные области головного и спинного мозга. Также, после поедания брометалина развивается повышение перекисного окисления липидов головного мозга, что может вносить вклад в развитие клинических признаков.

Клинические признаки

Первичная цель воздействия брометалина – центральная нервная система (ЦНС), и большинство клинических признаков связано с поражением данной системы. Выраженность клинических проявлений может значительно изменяться в зависимости от дозы поглощенного препарата и стадии интоксикации. Большинство животных поглощающих потенциально токсическую дозу брометалина остаются асимптоматичными на протяжении первых нескольких часов. Дальнейшее развитие клинических признаков зависит от дозы.

При поедании сверхлетальной дозы (≥LD50) брометалина, клинические признаки развиваются в течение 2-24 часов после поедания. При остром развитии синдрома характерно развитие следующих клинических проявлений: тяжелый мышечный тремор; гиперметрия; значительное повышение возбудимости; бег в конечностях; гиперестезия; локальные моторные и/или генерализованные судороги, которые могут провоцироваться воздействием света или шума. Во многом, клинические признаки, индуцированные высокими дозами брометалина напоминают токсический синдром, индуцированный стрихнином или мононатрийфлуороацетатом. К счастью, вышеописанные отравления высокими дозами встречаются редко, и поэтому данный синдром острого наступления отмечается редко.

Более распространено у собак и кошек воздействие более низких доз брометалина, что ведет к развитию более отложенных неврологических признаков. В таких случаях, клинические проявления могут развиваться через несколько дней после поедания и прогрессируют в течение 1-2 недель.

Клинические признаки, наблюдаемые при отравлении собак и кошек с более типичным токсическим синдромом, обычно включает атаксию и парез задних конечностей со связанным осознанным снижением проприоцепции. У тяжело пораженных животных в конечном итоге развивается паралич задних конечностей с последующим снижением или отсутствием глубокой болевой чувствительности (ГБЧ), гиперрефлексии коленной чашки, и параличом мочевого пузыря характерным для поражения верхнего двигательного нейрона (ВДН). Во многих случаях у животных с индуцированной брометалином атаксией и парезом также представлена депрессия ЦНС от мягкой до тяжелой выраженности, при тяжелом поражении развивается полу-кома или кома. У кошек после отравления брометалином иногда идентифицируется растяжения брюшной полости, которое характеризуется на рентгене наличием увеличенных петель кишечника. Иногда могут наблюдаться дополнительные клинические признаки, которые включают в себя рвоту, анорексию, анизокорию, поведенческие изменения («деменция»), позиционный нистагм, аномальная поза (пр. поза Шиффа-Шеррингтона, ригидность разгибателей передних конечностей), потеря вокализации, опистотонус, и тонкий тремор мышц. Припадки (локальные или генерализованные) также встречаются на поздних стадиях данного синдрома. При тяжелом поражении в терминальной стадии у кошек и собак может развиваться децеребрационная поза.

Минимальная база данных

В общем, биохимические изменения на фоне острого отравления брометалином не выявляют отклонений, при хроническом течении они могут отражать длительную анорексию и дегидратацию.

Как ожидается исходя из механизма действия, клинических признаков и поражений, отравление брометалином связано с развитием повышенного давления цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), но ее лабораторный анализ не выявляет отклонений. Повышение давления ЦСЖ при летальном отравлении брометалином у собак развивается не так значительно, как при многих других случаях отека головного мозга (пр. травма).

Исследование электроэнцефалограммы выявляет некоторые отклонения, но они не патогномоничны для отравления брометалином.

Гистопатологические изменения

Поражения при отравлении кошек и собак брометалином обычно ограничены ЦНС. Может наблюдаться макрокартина отека головном мозга, но это бывает редко. При летальном отравлении отмечается губчатая дегенерация белого вещества коры, мозжечка, ствола, спинного мозга и зрительного нерва. Поражения миелина обычно не связано с лейкоцитарным воспалительным ответом, ответом гиттерных клеток или аксональной дегенерации и может быть обратимой.

Ультраструктурные находки включают отделение миелиновой пластинки по межпериодным линиям, что ведет к выраженному внутримиелиновому отеку, губчатым изменениям по причине разрыва и слияния внутримиелиновых вакуолей и развитию выраженного цитозоличесчкого отека астроцитов и олигодендроглиальных клеток.

Диагноз

Прижизненный предположительный диагноз основывается на истории болезни (вероятность поедания токсических доз родентицидов с содержанием брометалина) и последующее развитие характерных клинических признаков.

Посмертный диагноз отравления брометалином часто предполагает наличие диффузной вакуолизации белого вещества ЦНС (патоморфологические изменения) и может быть подтвержден наличием остатков брометалина в образцах замороженного жира, печени, почек и головного мозга. Химическое подтверждения наличия остатков брометалина имеет слабую доступность, может дать ложноположительные результаты и поэтому имеет ограниченную клиническую значимость у пациентов с отложенным обращением.

Дифференциальный диагноз

Отравление брометалином у кошек и собак должно отличаться клинически от других неврологических синдромов, вызываемых травмой, опухолями, сосудистыми нарушениями мозга, инфекциями и другими токсическими веществами (пр. орехи макадамии, ионофоры, ботулизм, отложенная нейропатия). Сходные клинические признаки и поражения белого вещества могут развиваться при отравлении животных гексахлорофеном (hexachlorophene) или триалкилтином (trialkyltin); однако воздействие данных препаратов на мелких домашних животных редки.

Лечение

Лечения отравления брометалином кошек и собак начально направлено на снижение желудочно-кишечной абсорбции вещества и обеспечение симптоматической и поддерживающей терапии. Ввиду быстро абсорбции, рвота и лаваж желудка могут производиться в течение 1 часа после поедания брометалина животным. Безопасные рвотные средства для кошек и собак в сознании включают: 3% раствор перекиси водорода (2 мл/кг, 1 мл/фунт, per os); апоморфин у собак (0.04 мг/кг, ВМ); ксилазин у кошек (0.4-1.1 мг/кг ВМ или ПК). Противопоказаниями для использования рвотных средств являются одышка, гипоксия, судороги, депрессия ЦНС или аномальные глоточные рефлексы.

Все животные должны получать активированный уголь при возникновении потенциального токсического воздействия. Активированный уголь в дозе 1-4 г/кг в комбинации с сорбитолом (70% раствор в дозе 3 мл/кг) или натрия сульфатом (250 мг/кг) назначаются орально или через желудочный зонд. Использования сульфата магния в роли солевого слабительного не рекомендовано ввиду повышенного уровня магния в сыворотке и головном мозгу при отравлении брометалином, что может далее ухудшить депрессию ЦНС, особенно у животных со сниженной функцией почек. У части животных при отравлении брометалином отмечается развитие увеличения петель кишечника, характерного для паралитического запора, и в этих случаях слабительное не должно назначаться.

Экспериментальные изучения у собак и кошек выявили что при отравлении брометалином повторное назначение активированного угля более эффективно чем назначения единичной дозы. Малые повторные дозы активированного угля (1 г/кг) со сниженным количеством сульфата натрия (125 мг/кг) должны даваться каждые 4-8 часов в течение 2-3 дней (как минимум) всем животным, подозреваемым в отравлении летальными дозами брометалина. Повышенная эффективность повторных доз активированного угля предположительно развивается по причине его способности разрушить кишечно-печеночную рециркуляции брометалина.

К сожалению, даже повторное введение активированного угля может не оказаться эффективным, т.к. отложенная смерть у кошек наблюдалась через 15-19 дней после попадания в организм брометалина. Это наблюдение строго предполагает, что длительное (2-4 дня) повторное введение активированного угля требуется после поедания потенциально летальных доз.

Также, является критичным грамотный мониторинг статуса гидратации и содержания электролитов после повторного использования слабительных, особенно при использовании маннитола для контроля отека головного мозга. Единичные или повторные дозы активированного угля, особенно у собак малых пород, могут вести к клинически значимой гипернатриемии, особенно при обезвоживании пациента или при содержании значительного количества натрия в токсине.

Жизненно важно проводить контроль отек головного мозга и повышение внутричерепного давления, что развивается в тяжелых случаях отравления брометалином кошек и собак. В этих целях чаще используют различные диуретики и кортикостероиды – чаще другого используется длительное введение маннитола в виде инфузии с постоянной скоростью (ИПС) в сочетании с дексаметазоном. К сожалению, противоотечная терапия не оказалась эффективной в предотвращении развития клинических признаков и обратного развития нейротоксического синдрома. Во многих ситуация, фуросемид (1 мг/кг ВВ через 4-6 часов) может быть лучше применения маннитола и других гиперосмолярных препаратов. Высокие дозы дексаметазона (2 мг/кг через 6 часов ВВ) используются совместно или с маннитолом или с фуросемидом.

Противосудорожная терапия в виде диазепама (1-2 мг/кг, ВВ по необходимости) и/или фенобарбитала (5-15 мг/кг, ВВ по необходимости) способны снижать мышечный тремор и судороги на фоне отравления собак и кошек брометалином.

Многие животные, выздоравливающие от интоксикации брометалином проявляют длительную анорексию и могут потребовать вспомогательного кормления для поддержания потребления калорий. Лежачие животные должны располагаться на подстилку в клетках для предотвращения развития пролежней.

Прогнозы

Часть кошек и собак способны выздоравливать при отравлении брометалином. В случаях мягкого отравления, выраженные клинические признаки обычно разрешаются в течение нескольких недель после поедания брометалина, хотя нежная неврологическая дисфункция может сохраняться. Животные с более тяжелыми клиническими признаками, включая кому или паралич, обычно имеют неблагоприятные прогнозы.

Предотвращение и контроль

Предотвращение отравления брометалином сходно с таковым при использовании других родентицидов – ограничение доступа кошек, собак и других видов к приманкам.