Источники

Ацетаминофен (acetaminophen) и парацетамол (paracetamolum) хотя и имеют некоторую разницу в химическом строении, но расцениваются как эквивалентные препараты, широко используются во всем мире для применения у людей в роли анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного средства. В условиях Российской действительности, продается в свободном доступе множество различных препаратов с чистым парацетамолом (ацетаминофеном) а также в сочетании с различными добавками (пр. кофеин, аспирин). Парацетамол входит в состав более 200 лекарственных препаратов с различными названиями для людей, в том числе и в состав детских лекарств в виде сиропов, капсул, таблеток и суппозиториев.

Отравление парацетамолом (ацетаминофеном) кошек чаще развивается при его принудительном скармливании владельцем животного с благими намерениями для «лечения» различных недомоганий (жар, боль, общее угнетение и пр.), ввиду широкой доступности препарата в домашних аптечках и кажущейся безопасности. У собак, отравление парацетамолом чаще развивается при случайном поедании больших доз препарата оставленного без должного присмотра. Ряд авторов, предполагают использование парацетамола в попытке предумышленного отравления популяции бродячих животных.

Токсические дозы

Общие замечания

Парацетамол (ацетаминофен) в настоящее время не находит значимого и широкого применения для использования в условиях ветеринарной клиники мелких домашних животных, на смену пришли более безопасные нестероидные противовоспалительные вещества. У кошек, применение парацетамола абсолютно противопоказано. Исходя из этого, может возникнуть некоторая путаница в лечебных и токсических дозах препарата. В общем и целом, единичная токсическая доза парацетамола (ацетаминофена) для кошек составляет 50-100 мг/кг и 600 мг/кг для собак. Но, следует помнить, что токсический эффект может развиваться при более низких дозах, особенно при хроническом использовании. Клинические признаки токсичности парацетамола у собак обычно сопровождаются поражением печени, у кошек интоксикация чаще сопровождается формированием метгемоглобина и гемолитической анемии. У людей, отравление парацетамолом может вести к повреждению почек (почечная недостаточность), у кошек и собак данный феномен не описан.

Собаки

Рекомендованная терапевтическая доза парацетамола у собак составляет 15 мг/кг PO каждые 8 часов. Описанная токсическая доза у собак составляет 600 мг/кг, хотя признаки токсичности могут развиться у животных получающих гораздо меньшую дозу парацетамола. Доза парацетамола больше 200 мг/кг обычно ведет к развитию метгемоглобинемии. При хроническом назначении парацетамола, он может развить токсические признаки со временем. У малых пород собак, хроническое использование парацетамола может вести к развитию сухого кератоконъюнктивита (СКК).

Кошки

У кошек, в отличии от собак, отмечается повышенная чувствительность к воздействию парацетамола (ацетаминофена), даже при дозировке менее 50-100 мг/кг. Тяжелая токсичность препарата (вплоть до летальной) может отмечаться даже при даче его в дозе 10 мг/кг у животных получавших до этого субтоксические дозы парацетамола (ацетаминофена). Как уже было написано выше, у кошек нет показаний для использования данного препарата в медицинских целях.

Токсикокинетика

Парацетамол (ацетаминофен) обычно доступен для перорального применения и поступает животным через пасть. После проглатывания, препарат достаточно быстро всасывается в портальную циркуляции и следственно в печень, где метаболизируется.

Метаболизм парацетамола в печени кошек и собак происходит тремя основными путями: 1) Глюкуронидация (конъюгации с глюкоуроновой кислотой); 2) Сульфатирование и 3) Посредством печеночных ферментов системы цитохрома P450. Основной и безопасный путь метаболизма парацетамола –глюкуронидация и сульфатирование, при этом образуется не токсичные продукту оказывающие лечебное действие. Метаболизм парацетамола (ацетамионофена) посредством глюкуронидации и сульфирования достаточно ограничен и дозо-зависим, при повышении объема препарата – повышается его пропорция метаболизирующаяся посредством системы цитохрома P450.

Утилизация препарата в печение при помощи системы цитохрома P450 в норме ничтожно мала, но при этом производится токсический метаболит N-ацетил-р-бензохинон имин (N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)), который в норме соединяется с глютатионом до нетоксичных цистеина и меркаптуровой кислоты. При повышении дозы парацетамола, все больший его объем проходит превращение через систему цитохрома P450, что требует дальнейшего связывания NAPQI с глютатионом, запасы последнего также не безграничны. При истощении запасов глютатиона, происходит выброс неконъюгированного токсичного NAPQI.

У кошек, как и собак, отмечается дозо-зависимая токсикокинетика, но с одной значительной особенностью. В отличии от собак, у кошек отмечается снижение фермента отвечающего за метаболизм ацетаминофена (дифосфат-глюкуроносилтрансфераза), поэтому кошки имеют меньшую способность трансформировать парацетамол посредством глюкуронидации, и большая часть препарата трансформируется через сульфирование, способности которого у кошек также ограничены. Все это ведет к тому, что токсичность парацетамола у кошек проявляется в гораздо меньшей дозе, по сравнению с собаками.

Механизм токсичности

Основой механизм токсичности ацетаминофена (парацетамола) у собак и кошек – истощение клеточного глютатиона, в отсутствии его конъюгации с NAPQI, последнее вещество скапливается в организме и обуславливает патологический эффект. NAPQI обладает электрофильными способностями и ковалентно связывается с клеточными белками (пр. энзимы, структурные и регуляторные белки), все это ведет к нарушению работы белков и повреждению клеточных мембран посредством липидной пероксидации. В дополнение, снижение уровня глютатиона делает чувствительными клетки к оксидативному повреждению, что ведет к потере функции митохондрий, снижению уровня АТФ и окончательно к некрозу. У собак, печень является органом мишенью к токсическому действию парацетамола, у кошек, большему поражению подвержены эритроциты (играет также роль различия строения эритроцитов кошек и собак).

Клинические признаки

У собак, отравление парацетамолом чаще сопровождается гепатоклеточным повреждением и некрозом. Признаки метгемоглобинемии обычно отмечаются при более высоких дозах парацетамола, но у части собак метгемоглобинемия может выступать на первое место по сравнению с поражением печени. На приеме в ветеринарной клинике у собак чаще отмечается рвота, общее угнетение, дрожание, хемоз, анорексия, тахикардия и тахипноэ. При значительном поражении печени может отмечаться боль при пальпации живота а также желтушность слизистых оболочек. При наличии метгемоглобинемии, может отмечаться цианоз, гемоглобинурия и гематурия. Достаточно часто развиваются отеки на морде и пясти.

Признаки поражения кошек при отравлении парацетамолом по большей части развиваются из за формирования метгемоглобинемии, случаи гепатотоксичности достаточно редки. Чаще всего отмечается цианоз или тусклость слизистых оболочек, метгемоглобинемия, летаргия, анорексия, дыхательный дистресс, отеки морды и пальцев, гипопротеинемия и рвота. Также может развиваться желтуха, но не вследствие поражения печени как у собак, а по причине гемолиза измененных эритроцитов. К гепатотоксичному действию парацетамола, могут быть склонны самцы при высокой дозе препарата.

Аномалии наблюдаемые при лабораторном исследовании как у кошек так и собак могут включать метгемоглобинемию, которая отражает в слегка коричневом окрашивании всей крови, вероятно развитие гемолитической анемии ( в зависимости от длительности оксидативного повреждения). Гемолитические изменения включают анемию, метгемоглобинемию и гемоглобинурию. Повышение активности АЛТ может наблюдаться как у обоих видов животных, у собак по причине прямого гепатотоксического действия, у кошек вторично к гепатоклеточному повреждению на фоне метгемоглобинемии. У собак описано временное снижение активности трансаминаз после развития отравление парацетамолом. В первые 24 часа, АЛТ и аспарат транаминаза повышается, с максимальным повышением через 48 часов. Прогрессивное снижение азота мочевины крови, холестерола и альбумина и повышение билирубина характерно для нарушения печеночной функции. ОАМ может выявить гемоглобинурию или гематурию. У животных с хроническим повреждением печени, может отмечаться гипербилирубинемия. У кошек гипербилирубинемия развивается на ранних этапах отравления (в течение 48 часов) вторично к гемолизу и поражению печени, что может быть признаком печеночной недостаточности сопровождающейся удлиненным протромбиновым временем и активированным частичным временем тромбопластина.

Диагноз

Диагноз отравления парацетамолом обычно устанавливается на основании клинических признаков и истории предшествующей дачи парацетамола. Различные лаборатории способны определять уровень ацетаминофена (парацетамола) в плазме, сыворотке или моче, однако, данный вид слабо доступен, как в России, так и в развитых странах.

Лечение

При свежем поступлении парацетамола в организм животного, может оказать помощь лаваж желудка с дачей активированного угля. В дальнейшем проводится назначение препаратов которые нейтрализуют или препятствуют развитию токсического действия ядовитого метаболита NAPQI (пр. восполнение запасов глютатиона, ведет к конвертированию метгемоглобина в гемоглобин, а также предотвращает дальнейшее повреждение печени).

Основу терапии отравления парацетамолом составляет N-ацетилцистеин, вспомогательную роль могут оказать введение циметидина, аскорбиновой кислоты, метиленовой сини и S-аденозилметионина (SAMe). Во многих случаях показано вспомогательное лечении в виде внутривенных инфузий коллоидов и кристаллоидов а также гемотрансфузия.

Специфический антидот при отравления парацетамолом (ацетаминофеном) является ацетилцистеин, обеспечивающий повышение концентрации в организме прекурсора глютатиона до восстановления его нормального клеточного состава. N-ацетилцистеин доступен в виде стерильного раствора, служит историческим стандартом и назначается в дозе 140 мг/кг ВВ или PO (у животных без рвоты), а затем его введение повторяется каждые 6 часов в половинной дозе (всего 6 или 7 введений).

S-аденозил метиони (SAMe) может быть использован при отсутствии ацетитцистеина. SAMe служит важным промежуточным этапом с генерацией фосфолипидов, важны для функции клеточных мембран и глютатиона. SAMe проверены в лечении собак с отравлением парацетамолом и кошек, показали защитный эффект от развития ацетаминофен-индуцированного оксидативного повреждения эритроцитов. Предлагаемая доза SAMe для собак 40 мг/кг РО единожды с последующим повторением через сутки в половинной дозе на протяжнеии 9 дней. Оптимальная доза для кошек после интоксикации не установлена.

Аскорбиновая кислота (30 мг/кг РО каждые 6 часов, всего 6 раз) и метиленовый синий (1 мг/кг ВВ каждые 2-3 часа, всего 2 или три раза) могут быть также назначены для снижения уровня метгемоглобина и превращения его в гемоглобин. Метиленовый синий может оказаться токсичным для кошек и имеет ограниченное терапевтическое применение.

Для лечения отравления парацетамолом для кошек и собак был предложен циметидин, ввиду его способности ингибировать путь цитохрома P450, но данные исследований не показали его значимого эффекта.

Прогнозы

Прогнозы при отравлении парацетамолом кошек и собак во многом зависят от полученный дозы препарата и времени начала терапии, но не всегда на прямую связаны. Описано множество фатальных случаев у животных с получением минимальной дозы парацетамола и благополучных исходов при высоких дозах. В каждом конкретном случаев, прогноз будет зависеть от отклика на лечение.

Фото 1. Початая пластинка парацетамола, взятая у сотрудников нашей ветеринарной клиники. Суть в том, что данный препарат можно обнаружить чуть ли не в каждом доме, он широко применяется людьми и его часто скармливают животным. 

Фото 2. Деревенский кот Моня, владелица вчера дала ему целю таблетку парацетамола (500 мг), на сегодняшний день ни по клиническим признакам, ни по анализу крови отклонений не выявлено. Не у всех животных получивших токсическую дозу парацетамола развиваются патологические последствия.

Валерий Шубин, ветеринарный врач, г. Балаково.