Ключевые моменты

• Хлорорганические соединения (ХОС) открытые в 1940-х годах пестициды, они широко использовались с 1950-х по 1970-е годы, и ввиду их присущей слабой трансформации остаются в почве по сей день, не смотря на практически полное исключение их применения в последние 30 лет.
• Наиболее вероятный источник острого отравления хлорорганическими соединениями у мелких домашних животных – нарушения хранения пестицидов, хранение просроченных пестицидов.
• Клинические признаки при отравлении хлорорганическими соединениями (ХОС) в наибольшей степени проявляются как неврологические нарушения. У пораженных животных отмечается гиперестезия, они проявляются моторный тремор и конвульсии.
• Лечения отравления ХОС по своей природе симптоматическое и поддерживающее.
• Большинство пестицидов данного класса крайне устойчивы в жировых тканях тела. Животные после отравления ХОСами должны отслеживаться в течение нескольких недель на предмет развития рецидивов.
• Большинство современных руководств по окружающей среде («токсический уровень») основаны на теоретической опасности развивать онкологию у людей или на эндокринных эффектах у не-млекопитающих. Ветеринар должен быть знаком при оценке возможных источников воздействия что такие руководства значительно занижают дозы требующихся для развития клинического отравления.

Источники

После появления дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ, DDT) в 1940-м году, было добавлено значительное количество галогенизированных органических соединений для использования в роли пестицидов. Хотя существовало множество токсических хлорированных органических компонентов, термин хлорированные углеводороды (chlorinated hydrocarbons) или хлорорганические соединения (organochlorines [OCs]) обычно использовался для определения данной группы инсектицидов. ХОС могут быть классифицированы исходя из характера использования (пр. инсектициды, нематоциды, фунгициды) или же исходя из их химической структуры (пр. хлорированные арильные углеводороды, циклодеин, дифенил алифетические соединения и т.д.). Последняя схема наиболее полезная точка зрения для понимания метаболизма у млекопитающих и токсикологии.

За очень небольшим исключением, ХОС устойчивы к метаболизму и липофильны. Поэтому, они имеют тенденцию охотно абсорбироваться, но медленно выводиться и скапливаться у людей, домашних и диких животных, и биоконцентрироваться в пищевой цепи. Многие из препаратов группы хлорорганических соединений подозреваются в их роли разрушать эндокринную систему и в их канцерогенном эффекте. В результате, данный класс пестицидов был по большей части замещен менее стойкими агентами, такими как ФОС и пиретроиды. Примерами хлорорганическими препаратами являются такие препараты как aldrin, dieldrin, endrin, lindane, chlordane, endosulfan, heptachlor, toxaphene, and methoxychlor.

ХОС использовались как пестициды с 1950-х по 1970-е года. Поэтому зараженная почва или утечка из старых мест хранения могут служить источником воздействия на диких животных и домашних плотоядных, особенно исходя из способности хлорорганических соединений биоконцентрироваться в пищевой цепи. Ввиду того факта, что осталось несколько легальных вариантов применений ХОЗ для контроля эктопаразитов, случайное превышение также может стать возможным источником отравления. Однако, наиболее вероятным источником отравления у мелких домашних животных служат старые запасы инсектицидов и нарушения расположения и утилизации отходов.

Токсические дозы

Острая токсическая доза широко варьирует в зависимости от специфического хлорорганического соединения. В основном, ХОС менее токсичны чем ФОС или карбаматы используемые для тех же целей. Для примера, большинство сильнодействующих ХОС имеют среднюю острую смертельную дозу (LD₅₀) порядка 50 мг/кг, что в 10-100 раз больше, чем LD₅₀ карбамата aldicarb.

Класс циелодиенов (cyclodienes, пр. heptachlor, chlordane, and dieldrin) более токсичен, за ним следуют ариловые углеводороды (aryl hydrocarbons, пр. lindane и methoxychlor), и в конце по токсичности стоят дифениловые алифатические соединения (diphenyl aliphatics, пр. DDT и прочие).

Ввиду липофильности хлорорганических соединений, как оральное, так и кожное воздействие может вести к отравлению и развитию системных эффектов. Низкая летучесть ХОС обычно исключает значительное дыхательное воздействие до тех пор, пока препарат не переведен в состояние аэрозоля. Большинство хлорорганических соединений имеют противный запах.

Токсикокинетика

После воздействия ХОС, они быстро распространяются посредство липопротеинов плазмы в печень, головной мозг и другие богатые жиром ткани. Жировые ткани служат как «приемник» или «депо» для ХОС, соревнуясь с критическими органами (пр. головной мозг) для циркулирующих хлорорганических соединений манером похожим с короткодействующими барбитуратами. Поэтому, после воздействия начальной оральной дозы ХОС, пик концентрации в крови уменьшается относительно быстро в результате перераспределения и выведения из кровотока, т.к. эти процессы превышают абсорбцию. В последующем, концентрация ХОС в жировой ткани превышает таковую в крови, сохраненные пестициды медленно высвобождаются обратно в системную циркуляцию, и скорость убывания концентрации в крови драматически замедляется. Начальный период, когда вывод и перераспределение служит для снижения концентрации в крови именуется как α-фаза. В дальнейшем, наступает β-фаза, когда препарат из жировой ткани поддерживает уровень циркуляции ХОС в крови и значительно удлиняет период полураспада, который в β-фазе у большинства хлорорганических пестицидов измеряется месяцами.

Жировая ткань тела также может служить источником отравления хлорорганическими соединениями («депо»). По сути, жировая клетчатка расценивается как депо для ХОС в организме, содержание яда в ней может быть в разы выше, чем токсическая доза в плазме. При длительном низко-дозовом воздействии, концентрация ХОС повышается логарифмическим способом, и в конечном итоге достигает плато, при котором отношение между тканевой концентрацией, уровнем в крови, и скоростью выведения находятся в равновесии. В данной точке, общее количество ХОС в теле может быть в несколько раз выше, чем токсическая доза, но ввиду секвестрации препарата в жировой ткани, отравления не развивается. Однако, при быстрой потере веса животного, потенциальная накопленная в жировой ткани доза становится доступной для общей циркуляции и это может сопровождаться острым отравлением.

Липофильные компоненты, такие как ХОС, легко проникают из крови в жировые клетки молочных желез и в последующем выделяются с молоком матери. Переход хлорорганических соединений из тела в молочный жир обеспечивается значительной перфузией молочных желез и их благоприятному градиенту концентрации, создаваемому постоянным синтезом и выделением молока. Ввиду того факта что молоко является главным путем выведения ХОС, это создает условия для отравления новорожденных. В практике вероятность острого отравления от молока асимптоматичекой самки относительно низка, но всегда следует рассматривать данную вероятность в случаях, когда лактирующее животное подвергалось воздействию хлорорганических соединений.

Метаболизм большинства ХОС ведет к малому выделению и в действительности может происходить производство более токсичных метаболитов. Для примера, циклодиены (пр. гептахлор, heptachlor) быстро преобразуются в их эпоксиды, и дифенил алифатические соединения частично дехлорируюттся, но в обоих случаях продукты стабильны, липофильны и как минимум также токсичные как родительские производные.

Метаболиты высвобождаются медленно из запасов жира и транспортируются кровью до печени, где они выделяются с желчью. Однако, после выделения в кишечник, многие ХОС заново реабсорбируются. Данная энтерогепатическая рециркуляция служит для удлинения персистенции хлорорганических соединений в теле.

Механизм токсичности

С вероятным исключением ДДТ, биомеханический и клеточных механизм острого отравления ХОС у млекопитающих изучен не полностью. В достаточно высоких дозах, большинство хлорорганических соединений пересекаются с аксональной передачей нервных импульсов и поэтому разрушают функцию нервной системы. Именно ДДТ угнетает механизм поступления натрия и выхода калия, поэтому делает волокна гиперактивными. Метаболиты ДДТ (особенно митотан) также угнетают выход гормонов из надпочечников вызывая селективный некроз пучковой и сетчатой зон.

Механизм действия других ХОС плохо изучен. Dieldrin, aldrin, и lindane очевидно улучшают высвобождение нейротрансмиттеров в холинэргических синапсах и могут повышать концентрацию аммиака в головном мозга посредством ухудшения синтеза глютамина. Heptachlor и lindane проявили себя как ингибиторы связи угнетающего трансмиттера ГАМК. Клинически, однако, все компоненты вызывают интенсивную нервную стимуляцию и гиперчувствительность, факта отвечающего за наиболее драматические признаки острого отравления.

Некоторые не-нейротоксичные синдромы также связаны с определенными хлорорганическими соединениями, особенно с многоядерными ароматическими ХОС, такими как polybrominated biphenyls. Данные синдромы чаще возникают при длительно воздействии. Короткий список таких эффектов включает нарушение метаболизма стероидов в печени, бесплодие самцов, угнетение костного мозга, кожная гиперчувствительность, гиперэстрогенизм, утончение оболочки яйцеклетки, некроз печени, нефроз, иммуносупрессия. Однако, большинство данных эффектов имеют второстепенную значимость в практике работы с МДЖ.

Клинические признаки

Несмотря на то, что различные клинические и субклинические эффекты были связаны с отравлением ХОС, основные клинические признаки острого отравления лучше описываются как нейромышечные.

Клинические признаки отравления хлорорганическими соединениями могут развиваться через несколько минут после попадания острой токсической дозы яда или же развитие откладывается на 1-2 дня. Млекопитающие после воздействия острой токсической дозы обычно проявляют ранние признаки тревоги и гиперчувствительности, в течение которого прогрессирует возбуждение, нарушение координации и агрессивность. После данной фазы следует фасцикуляция области головы и шеи с прогрессирующим вовлечением всего тела. Может отмечаться аномальная осанка, спастическая походка и бесконечные жевательные движения. В конечном итоге, отмечаются тонико-клонические судороги с прогрессом до комы и смерти, либо же развиваются перемежающиеся периоды тяжелой депрессии. Животные с нахождением в коме длительные период времени (пр. более нескольких часов) в большинстве случаев умирают.

Развитие клинических признаков при отравлении ХОС может характеризоваться медленным прогрессом или взрывным характером. Другие признаки могут включать нарушение ориентации, слабость, парестезию, рвоту и дыхательную депрессию.

Патологоанатомические изменения

При отравлении хлорорганическими соединениями отсутствуют полезные диагностические изменения. Часть животных могут иметь признаки длительных конвульсий, такие как синяки и гипертермия. Гепатоклеточная дегенерация и некроз, а также дегенерация почечных канальцев иногда описываются при ряде отравления ХОС, но данные поражения чаще связаны с хроническим воздействием, чем с острым отравлением.

Диагностика

Диагноз острого отравления хлорорганическими инсектицидами основывается на следующих пунктах:
1. История воздействия ХОС;
2. Характерные клинические признаки (см. выше);
3. Определение концентрации конкретного ХОС или его метаболитов в головном мозгу, печени, жировой ткани или крови.

Однако, тремор или судорожные конвульсии у животного с потенциальным воздействием к пестициду и не проявляющему парасимпатомиметичеких признаков – достаточны для начала безотлагательного лечения.

Подтверждающие тесты

Определение остатков ХОС в крови или тканях сами по себе не подтверждают отравления. Исходя из персистирующей природы хлорорганических соединений, широкого использования в прошлом и высокой чувствительности современных аналитических приборов – достаточно распространено определение ХОС у внешне здоровых животных (жировая ткань наиболее вероятно содержит ХОС).

Окончательный диагноз требует выявления концентрации специфического ХОС в специальных тканях характерных для отравления.

К сожалению, различная тканевая концентрация варьирует со времени воздействия, и критическая концентрация не определена для всех компонентов у всех видов. Поэтому, во многих случаях необходимо экстраполировать от другого вида или сходного компонента. Таблица ниже приводит данные тканевой концентрации описанные при остром отравлении у нескольких видов.

Контаминация образцов – другая общая проблема при диагностике отравления хлорорганическими соединениями. Многие органические компоненты (пр. пластификаторы) могут влиять на химический анализ при определении ХОС в тканях. Поэтому, должны проводиться меры для сбора диагностических образцов на фоне острого отравления в чистый стеклянный или металлический контейнер.

Таблица. Концентрация в крови и тканях связанная с острым токсическим эффектом ХОЗ

DDE, дихлордифенилдихлорэтилен, dichlorodiphenyldichloroethylene.
Источник. Small Animal Toxicology, 3rd Edition

Дифференциальные диагнозы

Судороги у животных с вероятным воздействием пестицидов и не проявляющими парасимпатомиметических признаков являются основанием предположить отравления хлорорганическими соединениями, что позволяет начать неотложное лечение.

Другие дифференциальные диагнозы, которые должны исключаться на основании патологических изменений и химического анализа включают инфекционный энцефалит, отравление свинцов, бешенство, эклампсия, чумка собак, отравление конвульсантами (пр. стрихнин, метальдегид, кофеин, никотин, ФОС, карбаматы).

Лечение

При отравлении ХОС отсутствуют специфические антидоты. Режим лечения основывается на симптоматическом и поддерживающем лечении и предотвращении дальнейшей абсорбции хлорорганических соединений.

При появлении неврологических нарушения животных должно быть слегка седировано (пр. барбитураты) или должно получать ВМ миорелаксант (пр. метокарбамол) – это снижает конвульсии. Подбирается минимальная эффективная доза препарата.

Фенотиазины, эпинефрин и другие адренергические амины противопоказаны. Фенотиазиновые транквилизаторы снижают судорожный порог в дальнейшем; адренергические амины могут вести к развитию аритмии сердца, т.к. повышают чувствительность миокарда на фоне отравления ХОС.

Ввиду тог факта, что большинство ХОС инсектицидов угнетают дыхание, возможные дополнительный эффект анестетиков на функцию дыхания должен приниматься во внимание. Дополнительный кислород может подаваться через интраназальную трубку, посредством клетки, или при коме через интубацию трахеи. Как и при других отравления вызывающих конвульсии или кому, установления и поддержание чистых дыхательных путей очень важно для предотвращения аспирации.

Назначение малого количества парентерального питания (пр. электролиты и глюкоза) может рассматриваться у животных не способных есть и пить.

При подозрении на оральное отравление, животное должно получать адсорбент, такой как активированный уголь или холестероламин, совместно с солевым слабительным. При недоступности активированного угля животное должно получить минеральное масло. Лаваж желудка может принести пользу в некоторых случаях (пр. случаи острого поедания).

При подозрении на кожное воздействие, животное должно быть тщательно вымыто при помощи детергента и воды, соблюдая предосторожности при воздействии опасных доз.

Абсорбент также может предотвращать энтерогепатическую рециркуляцию ХОС. Ввиду длительного течения отравления хлорорганическими соединениями, можно использовать абсорбенты в течение нескольких дней или месяца после острого эпизода отравления – это увеличивает шансы выведения яда.

Также, ввиду того факта, что ХОС являются растворимыми в липидах веществами, ВВ терапия липидами рассматривается как опция лечения (ВВ введение эмульсии липидов, пр. Intralipid®, Liposyn®). Текущая рекомендация по использованию 20% ВВ эмульсии липидов экстраполированная из гуманный медицины составляет 1.5 мл/кг болюсно ВВ в течение 1-3 минут и затем 0.25-0.50 мл/кг/мин в течение 30-60 минут с целью не превысить 8 мл/кг/день. Для пациентов остающихся симптоматичными не смотря на введении внутривенной эмульсии липидов, один из авторов рассматривает дополнительную дозу 1.5 мл/кг ВВ в течение 30 минут, через каждые 4-6 часов до разрешения клинических признаков или поддержание при помощи ИПС в объеме 0.5 мл/кг/час до разрешения клинических признаков.

Прогнозы

Прогнозы от осторожных до хороших, в зависимости от полученной дозы и скорости начала детоксикации. Животные с сохранением комы в течение несколько часов имеют неблагоприятные прогнозы. Животные, проявляющие только мягкие признаки и получающие быстрое дополнительное лечение имеют благоприятные прогнозы.

Предотвращение и контроль

Предотвращение воздействия достигается за счет должного хранения хлорорганических соединений, а также грамотной их утилизации.