Введение

У млекопитающих существуют две активные формы витамина D – получаемый из растений эргокальциферол (витамин D2) и получаемый из животных холекальциферол (витамин D₃). Как витамин D₂, так и витамин D₃ являются простероидными гормонами. В дополнение к естественным витамином существует несколько синтетических аналогов (25-гидроксихолекальциферол (25[OH]D₃) и 1.25 дегидроксихоликальциферол (1,25[OH]2D₃)) которые вызывают эффект сходный с естественными метаболитами витамина D₃. Когда владельцы обращаются на предмет поедания собственным животным препаратов с содержанием витамина D, важно выяснять у владельца о природе специфического компонента и его силы.

Ключевые моменты

• Наиболее распространенные источники отравления мелких домашних животных витамином D – случайное поедание родентицидов с содержанием холекальциферола и поедание гуманных препаратов с содержанием витамина D или его аналогов.
• Фальсифицированная пища для кошек и собак может стать источником хронического отравления витамина D у собак.
• Однократная оральная летальная доза холекальциферола у зрелых собак может составлять 2 мг/кг (80,000 IU/kg), и признаки отравления холекальциферолом могут наблюдаться при дозе 0.1 мг/кг. Однократная минимальная оральная токсическая доза кальципотриола (calcipotriol) или кальципотриена (calcipotriene) у собак составляет 10 мкг/кг, и единичная оральная доза составляет 65 мкг/кг. Клинические признаки токсичности кальцитриола могут наблюдаться в дозе 2.5 нг/кг. Один мкг витамина D₃ равен 40 IU.
• Клинические признаки отравления витамином D у собак и кошек развиваются по причине повышения уровня кальция в крови (гиперкальциемия) и включают нервную, мышечную, желудочно-кишечную, эндокринную и почечную системы. Признаки включают депрессию, слабость и анорексию. При прогрессе заболевания отмечается рвота, гематемезис (кровавая рвота), ПУ/ПД, констипация, мелена и дегидратация.
• Подтверждающие тесты включают определение паратиреоидного гормона сыворотки (iPTH), уровня общего и ионизированного кальция, уровня фосфора, уровня 25(OH)D₃ и 1,25(OH)₂D₃. При отравлении витамином D, iPTH снижен. У животного часто отмечается азотемия. Анализ желчи и почек для определения уровня метаболитов витаминов D также доступны после смерти животного.
• Лечение может включать желудочно-кишечную деконтаминацию, снижение уровня гиперкальциемии при помощи кальцитонина или бифосфонатов, и ограничение уровня кальция и фосфора. Поддерживающее лечения должно включать жидкостную терапию, кортикостероиды, биндеры фосфатов, противорвотных, и использование желудочно-кишечных протектантов.
• Прогнозы благоприятные при условии раннего начала лечения до развития персистирующих гиперкальциемии, гиперфосфатемии и дистрофической минерализации.

Источники

Холекальциферол (cholecalciferol, витамин D₃) – жирорастворимый витамин, синтезируется в коже млекопитающих из прекурсора 7-дегидрохолестерина под воздействием ультрафиолетовых лучей. Данный процесс строго регулируется, и отравления от избыточного синтеза холекальциферола в коже млекопитающих не развивается.

Распространенный источник отравления витамином D у кошек и собак – случайное поедание родентицидов, содержащих в роли активного ингредиента холекальциферол. Данный вид родентицидов продаются без рецепта. Часть названий таких приманок включают Muritan, Mouse-B-Gone Mouse Killer, Quintox Mouse Seed, Ceva True Grit Rampage, Quintox Rat, Mouse Bait, Rampage Rat and Mouse Bait. Данные продукты доступны в цивилизованном мире в виде различных формул: гранулы, хлопья, таблетки, лепешка и брикетов с содержанием 0.075% холекальциферола.

Другой общий источник отравления витамином D у мелких домашних животных – случайное поедание гуманных препаратов с содержанием данного витамина и его аналогов, которые широко используются для лечения различных патологий у людей. Так недавняя волна интереса по извлечению терапевтического потенциала витамина D – применение его при воспалительных и иммунно-опосредованных нарушениях, и отравление данными препаратами становится основным источником отравления у кошек и собак.

Последнее время отмечались вспышки отравления витамином D у собак на фоне использования кормов с высоким уровнем витамином D.

Другой источник отравления витамином D включает ятрогенное назначение диеты с избытком данного витамина при терапии гипотиреоза и поедание пищи с высокую концентрацию витамина D (пр. жирная рыба, яйца, молоко, печень).

Витамины D₂ и D₃ (холекальциферол) являются жирорастворимыми компонентами. Поэтому, при кормлении молоком животные более чувствительны к отравлению витамина D чем взрослые животные, у первых существует риск воздействия через молоко. Но существование данного вида отравления не описано у кошек и собак. Однако, идиопатическое заболевание у 3- 10- недельных щенков нескольких пород, характеризующееся гистологически избыточной минерализацией тканей (особенно легких, желудка и почек) – недавно было распознано и описано.

Растения с высоким содержанием витамина D (пр. Solanum malacoxylon и Trisetum flavescens) несут малый риск развития отравления данным витамином, т.к. для развития интоксикации должно быть поглощено значительное количество растительного материала. Описано также отравление растением Cestrum diurnum (общее название жасмин), данное растение может использоваться как орнамент и предположительно содержит высокое количество витамина D₃.

Токсические дозы

Токсический эффект витамина D может развиваться на фоне острого или хронического воздействия. В каждом случае, токсические дозы варьируют в зависимости от биохимической формы вовлеченного витамина D. Родительские компоненты витамина D2 и витамина D3 или метаболиты и аналоги имеют различную силу и токсичны в разных дозах. Витамин D3 приблизительно в 10 раз сильнее витамина D₂ на основании равной молярности относительно ускорения кишечной абсорбции кальция. 1 МЕ (IU) витамина D₃ эквивалентна 0.000025 мг. Описанная оральная летальная доза (LD₅₀) витамина D3 оставляет примерно 88 мг/кг. Единичная оральная летальная доза холекальциферола у зрелых собак составляет примерно 13 мг/кг (520,000 IU/кг); доза 2 мг/кг (80,000 IU/kg) была описана как токсическая для собак. По факту, доза витамина D₃ порядка 0.1 мг/кг (4000 IU/кг) может вызывать мягкие желудочно-кишечные признаки, и доза более 0.5 mg/кг витамина D₃ (20,000 IU/кг) может вызывать гиперкальциемию, гиперфосфатемию и почечную недостаточность. Для новых компонентов, таких как кальципотриол (calcipotriol [calcipotriene]), сильного аналога 1,25(OH)2D3, минимальная оральная токсическая доза для собак составляет 10 мкг/кг, и единичная оральная летальная доза составляет 65 мкг/кг веса животного. Терапевтическая доза кальцитриола (1,25(OH)2D3) составляет приблизительно 2.5-3.5 нг/кг каждые 24 часа. Данный препарат, очевидно, имеет очень низкий коэффициент безопасности, т.к. гиперкальциемия была описана в данной дозе.

О хронических токсических дозах витамина D у кошек и собак информация крайне ограничена. Предположены ежедневные требования потребления витамина D, предположительно они составляют 22 МЕ (0.55 мкг)/кг живого веса. AAFCO (ассоциация американских чиновников по контролю за кормами) предположило минимальный и максимальный рекомендованный уровень витамина D в сухом корме в виде 500 МЕ/кг–5000 МЕ/кг. При пересчете на метаболизируемую энергию, AAFCO рекомендует максимальную дозу витамина D у собак в виде 1429МЕ/1000ккал. У кошек руководство рекомендует максимальную дозу в виде 2500 МЕ/1000 ккал метаболизируемой энергии. Ежедневное потребление холекальциферола в дозе 500-1000 мкг/кг веса тела токсично для собак при приеме в течение 2-3 недель. Оральное потребление 15 мг витамина D₂ еженедельно в течение 2 месяцев токсично для щенков. Токсическая доза витамина D у собак описана как 100,000 МЕ/кг сухого вещества корма.

В основном, щенки более чувствительные к отравлению витамином D чем взрослые, и кошки более чувствительны чем собаки. К сожалению, информацию токсических доза нескольких компонентов витамина D не полные. Особенно, важно помнить, что токсические дозы витамина D зависит от его специфической формулы. Некоторые компоненты витамина D нового поколения, такие как аналог 1,25(OH)2D3, являются мощными кальциемическими агентами и потенциально летальны в данной малой дозе по сравнению родительскими компонентами витамина D. Далее, животные с предрасполагающими заболеваниями (пр. болезни почек и гиперпаратиреоз) или потребляющие высокий уровень кальция и фосфора с пищей более чувствительные к отравлению витамина D чем здоровые животные.

Животные с предшествующими заболеваниями (см таблицу ниже) более чувствительны к отравлению витамином D чем здоровые животные. В дополнение, щенки и котята более чувствительные к отравлению витамина D чем взрослые животные, т.к. быстро растущие животные имеют более высокий нормальный сывороточный общий кальций чем взрослые животные. Высокий уровень кальция и фосфора в пище и дегидратация – другой фактор, предрасполагающий к отравлению витаминов D. Существуют также индивидуальные вариации к отравлению витамином D, даже среди зрелых животных, но причины этого не известны. Следовательно, тяжесть клинических признаков токсикоза витамина D не полностью зависит от дозы. Собаки, получающие одну и ту же токсическую дозу витамина D, отвечают с различной степенью тяжести заболевания. Точные причины индивидуальных вариаций в чувствительности к отравлению витамина D не ясны, но могут включать различия в токсикокинетике, которые недостаточно изучены у кошек и собак. В сыворотке, метаболиты витамина D транспортируются при соединении с особым белком. Было выявлено в эксперименте что физиологическая активность витамина D является результатом активных несвязанных метаболитов, взаимодействующих с рецепторами. Сывороточная концентрация свободных метаболитов против связанных метаболитов может варьировать между индивидуальными животными и может влиять на тяжесть заболевания. Другие возможные объяснения включают вариации в количестве рецепторов витамина D в органах мишенях, индивидуальных различиях в биотрансформации (активации и деградации) метаболитов витамина D, и от других неизвестных факторов.

Таблица. Сывороточные маркеры при дифференциальной диагностике отравления витамина D и других гиперкальциемических нарушений собак и кошек.

Заболевание	Ионизированный Ca	Общий P	Интактный PTH	25(OH)D3	1,25(OH)2D3	Соотношение Na/K
Отравление холекальциферолом, витамином D2 или25(OH)D3	↑	↑	↓	↑	N	N
1,25(OH)2D3 или 1α(OH)D3	↑	↑	↓	N	↑	N
Дигидротахистерол, кальципотриене и аналоги	↑	↑	↓	N	N	N
Злокачественность	↑	N	↓	N	↓	N
Первичный гиперпаратиреоз	↑	N	↑	N	N	N
Гранулематозные заболевания (пр. бластомикоз)	↑	↑	↓	N	↑	N
Гипоадренокортицизм	N*	N	**	N	N	↓
Первичная почечная недостаточность	N*	↑	↑	N	N	N

* Общий сывороточный кальций повышен; ** Не известно; N – норма; ↑ – повышен; ↓ – снижен.
Источник. Small Animal Toxicology, 3rd Edition

Токсикокинетика

После поедания, холекальциферол быстро абсорбируется и транспортируется в плазме до печени посредством белка, связывающегося с витамином D, который также транспортирует все метаболиты витамина D в плазме. В печени, холекальциферол очень быстро метаболизируется эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями при помощи 25-гидроксилазы, смешанной функции окислительного фермента P-450 до 25(OH)D₃ – принципиально циркулирующим метаболитом. У собак нормальный уровень сывороточной концентрации 25(OH)D₃ составляет 60-215 нмоль/л (24-86 нг/мл). У кошек нормальный уровень составляет 65-170 нмоль/л (26-68 нг/мл). После острого поедания токсического количества холекальциферола, концентрация 25(OH)D₃ повышается в 15-20 раз по сравнению с нормальной концентрацией в течение 24 часов. Синтез 25(OH)D₃ из холекальциферола в печени не регулируется и первично зависит от концентрации поступившего субстрата. Данные первичный циркулирующий метаболит, 25(OH)D₃, далее метаболизируется первично до ,25(OH)₂D₃ (кальцитриол) и 24,25(OH)₂D₃ в митохондриях почечных проксимальных спиральных эпителиальных клеток посредством почечной 1α-гидроксилазы, который является смешанной функции окислительного фермента. Данный шаг, синтез 1,25(OH)₂D₃ в почках из 25(OH)D₃ посредством почечной 1α-гидроксилазы, строго регулируется. Кальцитриол является принципиально активным метаболитов холекальциферола после воздействия физиологических или фармакологических доз у собак и кошек. Нормальная сывороточная концентрация 1,25(OH)₂D₃ у собак составляет 20-50 пмоль/л. При отравлении холекальциферолом, данные метаболиты повышаются приблизительно в три раза выше нормальных до 60-150 пмоль/л, с пиковой концентрацией, достигающей через 48-96 часов после получения единичной дозы холекальциферола.

По причине тесной регуляции собственной системной в почках, сывороточная концентрация 1,25(OH)₂D₃ быстро падает до нормального или субнормального уровня в течение 1 недели после воздействия одиночной оральной токсической дозы. В дополнение к почкам, существует другие малые внепочечные источника 1,25(OH)₂D₃ у млекопитающих, таких как лимфогематопоэтическая система. Токсикокинетика родительских компонентов витамина D, их метаболитов и аналогов недостаточно широко исследовано у кошек и собак. Большинство информации о токсикокинетике и метаболизме и токсикокинетике и метаболизме данных компонентов получено из изучений на грызунах и людях.

В общем, холекальциферол и родительские компоненты витамина D₂ являются жирорастворимыми и в значительной степени сохраняются в жировой ткани, печени и мышечной ткани. Последовательно, период полураспада родительских компонентов измеряется месяцами. Для сравнения, период полураспада 25(OH)D₃ составляет 15 дней, тогда как 1,25(OH)₂D₃ – 4-8 часов. Однако, после воздействия холекальциферола, период полураспада (функциональный) 25(OH)D₃ у собак составляет 29 дней по причине наступающего метаболизма родительских компонентов в печени добавляющих большинство метаболитов в пул. По данным причинам, функциональный период полураспада 1,25(OH)₂D₃ после воздействия холекальциферола составляет приблизительно 3 дня. Поэтому, идентификация биохимических форм витамина D вовлеченного в каждый случай важно для оценки длительности лечения, и определения аккуратных прогнозов.

Существует мало информации известной о токсикокинетике хронического отравления витамина D у собак и кошек. Поэтому, минимальная хроническая токсическая доза холекальциферола у собак и кошек не известна и на сегодня требуется больше изучений в данной области.

Механизм токсичности

Витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция, он улучшает абсорбцию кальция и фосфора из кишечника и играет роль в реабсорбции кальция из дистальных канальцев в почках. Хотя 90%-99% кальция клубочкового фильтрата реабсорбируется вне зависимости от витамина D, оба витамин D и паратиреоидный гормон (ПТГ, PTH) медиируют реабсорбцию от 1% до 10% фильтрованного кальция в дистальных канальцах. Витамин D, посредством улучшения абсорбция кальция в ЖКТ и дистальных почечных канальцев, помогает поддерживать оптимальную концентрацию сывороточного кальция и позволяют происходить должной минерализации костей.

Другая важная функция витамина D – индукция мобилизации кальция из костей для предотвращений гипокальциемии, которая является потенциальным жизненно-угрожающим состоянием у людей и животных. Кальций играет другие жизненные функции в теле кроме скелетной минерализации, включая передачу нервных импульсов и мышечной функции, которая также нарушается при наличии субнормальных концентраций сывороточного кальция. Гипокальциемия обычно компенсируется посредством мобилизации кальция из костей если пищевые источники недостаточны для покрытия потребностей. Мобилизация кальция из костей требует присутствия как витамина D, так и ПТГ, хотя действие данных двух гормонов происходит независимо друг от друга. Хотя точный механизм деминерализации кости не понятны, известно, что витамин D играет важную роль в остеокластически-медиированной костной резорбции. Когда животное получает в физиологических или фармакологических дозах, активным метаболитом витамина D является 1,25(OH)₂D₃. Данный метаболит связывается с внутриклеточными рецепторами витамина D в пределах целевых тканей. Данный комплекс рецептора кальцитриола затем связывается с ДНК для запуска транскрипционных событий. При отравлении, вовлекающем эргокальциферол, холекальциферол или препараты содержащие 25(OH)D₃, ткани отвечают на 25(OH)D₃, но не на 1,25(OH)₂D₃. После поедания токсических доз данных компонентов, концентрация 25(OH)D₃ повышается как минимум в 15 раз выше нормальной концентрации. По сравнению с концентрацией 1,25(OH)₂D₃, при которым повышение только в два или три раза по сравнению с нормой. При наличии высокой концентрации, 25(OH)D₃ преобладает над 1,25(OH)₂D₃ для связывания с рецепторами витамина D и является первичной причиной биологических эффектов в тканях целях, таких как кишечник и кости. Это объясняет почему гиперкальциемичекий эффект при отравлении холекальциферолом сохраняется в течение недель после возвращения сывороточной концентрации 1,25(OH)₂D₃ до нормы или до субнормальных концентраций. Однако известно, что экзогенное назначение кальцитриола повышает количество рецепторов витамина D, как минимум в кишечнике и почках. Биологическая активность кальцитриола пропорционально плотности рецепторов витамина D. Теоретически возможно, что ткани цели отвечают более эффективно на физиологическое количество 1,25(OH)₂D₃, и это может привести в значимой гиперкальциемии по причине повышения плотности рецепторов в течение отравления витамином D.

Клинические признаки

Клинические признаки отравления витамином D развиваются по причине гиперкальциемии (и одновременно гиперфосфатемии) и вовлекают центральную нервную, мышечную, желудочно-кишечную, сердечно-сосудистую и почечную системы. Латентный период между воздействием и проявлением клинических признаков частично зависит от конкретной вовлеченной формы витамина D. Для примера, в случаях отравления холекальциферола у собак, клинические признаки обычно наблюдаются через 36-48 часов после поедания. Однако, отравление 25(OH)D₃ или 1,25(OH)₂D₃ и их аналогами, клинические признаки становятся видимыми через 8-24 часов после поедания. Временной лаг до проявления клинических признаков представляет требования для метаболической активации и преодоление механизма регулирующего гомеостаз кальция.

Ранние клинические признаки, наблюдаемые у собак и кошек, включают депрессию, слабость и анорексию. При прогрессе отравления, отмечается рвота, ПУ/ПД, запоры и дегидратация. Высокая концентрация кальция нарушает действия вазопрессина на почечные канальцы, ведя к снижению способности концентрировать мочу и полиурии (с последующей полидипсией). Удельный вес мочи составляет 1.002-1.006 (гипостенурия).

Может отмечаться мелена по причине желудочно-кишечного кровотечения. Кровавая рвота (гематемезис) является неблагоприятным признаком, наблюдаемыми в более продвинутых случаях. Гематемезис являются результатом формирования язв желудка, и при отсутствии безотложного лечения, животное может умереть от шока в течение нескольких часов. Язвы желудка вызываются минерализацией стенки желудка.

Кальциурия – один из ранних признаков, отмечаемых при отравлении витамином D, обычно предшествует гиперкальциемии, но обычно пропускается если не исследуется на рутинной основе, и она тяжела для аналитической оценки. При прогрессе почечной недостаточности, кальциурия может улучшаться по причине клиренса кальция вследствие снижения клубочковой фильтрации.

Иногда кровотечения в легких может привести к одышке. Сердечные признаки могут включать брадикардию и другие желудочковые аритмии. ЭКГ включают укорочение интервала QT и удлинение интервала PR.

Судороги, хотя и не характерны, описываются в некоторых случаях. При превышении продуктов кальция × фосфора более 60-70 мг/дл, метастатическая минерализация тканей имеет тенденцию к развитию и это может вызывать различные клинические проблемы в пораженных тканях.

Лабораторные данные

Нормальные показатели общего кальция крови у зрелых собак составляют порядка 9.5-11.5 мг/дл, однако, у молодых быстро растущих животных сывороточная концентрация может достигать 12.5 мг/дл. При отравлении витамином D общий уровень кальция сыворотки повышается до 13 мг/дл и выше (обычно выше 15-18 мг/дл).

У собак нормальный уровень ионизированного кальция составляет 5.2-6.2 мг/дл, при отравлении витамином D он повышается до 6.6-8 мг/дл.

У собак общий сывороточный уровень фосфора повышается от нормальных параметров 3.5-5.5 мг/дл до более чем 8 мг/дл. Обычно повышение фосфора наблюдается за 12 часов до повышения уровня кальция.

Анализ мочи выявляет фиксированный удельный вес и кальциурию.

Патологоанатомические изменения

Частый признак при вскрытии – обезвоживание. Желудок обычно пуст, т.к. у животного при болезни отмечается либо рвота, либо анорексия. В продвинутых случаях, содержимое желудка может быть кровавым по причине формирования тяжелых язв желудка. Слизистая оболочка желудка, обычно отекшая с гиперемией, часто отмечаются язвы. Макрокартина почек может выявлять пятнистый вид. Легкие могут выглядеть нормальными, отечными или геморрагическими. Мочевой пузырь может содержать чистую разбавленную мочу.

Главная гистологическая находка отравления холекальциферолом включает минерализацию почек, сердца (особенно предсердия), стенки желудка, легких и главных артерий (пр. аорта). В почках, минерализация включает проксимальные извилистые канальцы, кровеносные сосуды и клубочки. Это ведет к некрозу эпителиальных клеток и эксфолиации. Минерализованный клеточный дебрис представлен вдоль всей длины выводящих мочу канальцев. В клубочках, минерализация вовлекает мезангий и капсулу клубочков.

В желудке, минерализация вовлекает гладкие мышцы и собственную пластинку (lamina propria). Некрозы и эрозии слизистого эпителия стенки желудка очевидны, и стенки желудка обычно застойные.

В легких представлены минерализация, кровоподтеки и утолщение перегородки альвеол.

В главных кровеносных сосудах, таких как аорта, минерализация обычно включает гладкие мышцы. В них отмечается интимальная пролиферация и подинтимальный отек с отделением эластических и коллагеновых волокон. В сердце отмечается дегенерация миокарда.

Диагностика

Диагноз отравления витамином D основывается на истории болезни и характерных клинических признаках. Владелец должен быть расспрошен о использовании родентицидов с холекальциферолом и использовании препаратов с витамином D, которые непреднамеренно могут поедаться животным. У живых животных в образце крови отслеживается сывороточный общий и ионизированный кальций, фосфор, азот мочевины и креатинин, данные показатели повышены при отравлении витамином D.

Подтверждающие тесты

У живых животных, тесты подтверждающие отравление витамином D включает следующие: интактный ПТГ; ионизированный кальций; 25(OH)D₃, и 1,25(OH)₂D₃.

У животных с отравлением витамином D, уровень интактного витамина снижен. При остром отравлении витамином D₃ и (OH)D₃, сывороточный 25(OH)D₃ повышается как минимум в 15 раз, а 1,25(OH)₂D₃ представлен в нормальной или субнормальной концентрации. Повышение только 1,25(OH)₂D₃, без повышения 25(OH)D₃, предполагает воздействия на животное 1α (OH)D₃ или1,25(OH)₂D₃.

К сожалению, оценка сывороточного 1,25(OH)₂D₃, не способна определить его аналоги, такие как кальципотриен и дигидротахистерол. Поэтому, отравление, вызываемое аналогами 1,25(OH)₂D₃ тяжело подтвердить, т.к. уровень 25(OH)D₃ и 1,25(OH)₂D₃ остаются в пределах нормы. Отравления данными продуктами должно рассматриваться при повышении общего и ионизированного кальция, повышении фосфора сыворотки, снижении интактного ПТГ, и истории болезни, предполагающей воздействие данных продуктов.

Подтверждения отравления витамином D у собак затруднительно. Современный золотой стандарт подтверждения отравления витамином D состоит в идентификации характерных гистопатологических изменений: минерализация почек, легких, желудка, преддверия сердца и главных кровеносных сосудов (пр. аорта). Учитывая тот факт, что минерализация мягких тканей может развиваться на фоне множества нарушений с повышением кальция, данные находки не являются патогномоничными.

Желчь и почки могут тестироваться для определения уровня 25-гидроксихолекальциферола, и для этого существуют референсные значения. Альтернативный диагностический подход заключается в проведении следового минерального анализа почек. Повышение почечного кальция и фосфора описано при первичных заболеваниях почек, отравлении витамином D, отравлении этиленгликолем, и отравлении растворимыми оксалатами.

По сравнению с собаками, умирающими от отравления этиленгликолем – они имеют гораздо большую концентрацию кальция. Соотношение кальция к фосфору коры почек в пределах 0.4-0.7 крайне характерно для отравлений витамином D, при отравлении этиленгликолем это соотношение обычно превышает 2.5. У здоровых собак нормальное соотношение менее 0.1.

Дифференциальный диагноз

Список дифференциальных диагнозов отравления витамином D и других причин гиперкальциемии представлен в таблице выше (см. раздел «токсические дозы»).

Основной дифференциальный диагноз отравления витамином D у собак и кошек – различные гиперкальциемичекие нарушения, такие как псевдогиперпаратиреоз (при котором белка сходные с ПТГ производятся эктопически на фоне неоплазии), первичные гиперпаратиреоз, острая и хроническая почечная недостаточность, гранулематозные заболевания, феохромоцитома, остеолитические поражения, и гипоадренокортицизм.

У собак лимфома и аденокарцинома апокринных желез анальных мешков – наиболее частые новообразования, ведущие к гиперкальциемии. Пальпация лимфоузлов может помочь в исключении новообразований, их увеличение может сигнализировать о наличии опухолевого процесса.

Первичные заболевания почек могут быть подтверждены при исключении других вероятных причин гиперкальциемии. Гиперкальциемия и минерализация тканей в отсутствии повышение 25(OH)D₃ или 1,25(OH)₂D₃ сыворотки характерна для первичного заболевания почек.

Сывороточное соотношение натрия/калия снижается при гипоадренокортицизме, но находится в пределах нормы при отравлении витамином D.

Гранулематозные заболевания (пр. бластомикоз) обычно связаны с повышением уровня 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке по причине эндогенного синтеза гормона гранулемами.

Повышение интактного ПТГ сыворотки характеризует первичные гиперпаратиреоз, первичный гиперпаратиреоз особенно распространен у собак пород Кейсхонд (Keeshond).

Другие заболевания или состояния, которые могут вызывать гиперкальциемию у людей и могут также себя проявлять у МДЖ включают следующие: иммобилизация, ювенильная гиперкальциемия, тиазидовые диуретики, литий, эстроген, антиэстроген, тестостерон, и отравление витамином А.

Лечение

Выбор лечения отравления витамина D зависит от времени, прошедшего со времени поступления препарата в организм. В основном, лечение может включать желудочно-кишечную деконтаминацию, снижение гиперкальциемии и гиперфосфатемии, ограничение поступления кальция и фосфора с едой, поддерживающее лечения для обеспечения адекватной гидратации с целью адекватной перфузии и оттока мочи, и использование противорвотных.

Деконтаминация желудка и кишечника рекомендована в случаях отравления развившегося в последние 6 часов. Это включает индукцию рвоты при помощи апоморфина или 3% раствора перекиси водорода. После индукции рвоты, животное должно получить активированный уголь с последующим солевым слабительным (пр. натрия сульфат 1 г/кг через 20 минут после получения угля). Солевое слабительное облегчает выведение активированного угля, связанного с витамином D из ЖКТ. Повторная доза активированного угля должно быть назначено для снижения энтерогепатической рециркуляции витамина D; рекомендован тщательный мониторинг уровня натрия крови у малых пород собак.

Однако, ввиду того что отравление холекальциферолом имеет медленное развитие и клинические признаки наблюдаются через 36-48 часов после воздействия, обычно это уже слишком поздно для деконтаминации, т.к. в момент поступления животного весь витамин D всосался.

Уровень кальция сыворотки (тотальный и ионизированный) и фосфора должен отслеживаться с момента поступления для установления базовых уровней (каждые 24-48 часов в течение первых 6 дней после воздействия).

При оценке животного проявляющего признаки отравления витамином D, лечение должно быть безотлагательным, т.к. персистирующая гиперкальциемия совместно с гиперфосфатемией может угрожать жизни животного.

Исторически для лечения отравления холекальциферолом был рекомендован кальцитонин, он снижает уровень кальция в крови, однако контрольных исследований по эффективности данного вида лечения недостаточны. Рекомендованная доза кальцитонина лосося у собак составляет 4-6 МЕ ВМ или ПК каждые 6-12 часов до полной стабилизации уровня кальция. Лечение кальцитонином не только утомительно, но связано с вероятным развитием побочных эффектов, таких как анорексия, анафилаксия и рвота, и эффективность так и остается сомнительной.

В практике, лечение кальцитонином или бифосфанатами (см. ниже) обычно комбинируется с кортикостероидами и диуретическим лечением. Кортикостероиды угнетают костную резорбцию, снижает кишечную абсорбцию кальция и ускоряют кальциурез посредством снижения дистальной кальциевой абсорбции. Рекомендованная доза преднизолона составляет 2-5 мг/кг ВМ или PO каждые 12 часов.

Для улучшения диуреза, предпочтение отдается петлевым диуретиками, и доза фуросемида у собак составляет 2-6 мг/кг; а у кошек – 1-4 мг/кг ПК, ВВ или ВМ каждые 8-12 часов или по необходимости.

Бифосфонаты (новый класс специфических ингибиторов резорбции кости) имеют доказанную эффективность в лечение отравления холекальциферолом у собак. Памидронат динатрия (Aredia) является препаратом для лечения гиперкальциемии злокачественности и болезни Педжета у людей. Для лечения отравления холекальциферолом у собак, памидронат динатрий вводится медленнов ВВ со скоростью 1.3-2 мг/кг живого веса в физрастворе в течение 2-4 часов. Две инфузии с интервалом в 4 дня достаточны для лечения собак в эксперименте с дачей 8 мг холекальциферола на 1 кг живого веса. Памидронат динатрий имеет преимущество в виде значительного срока действия по угнетению резорбцию костей, поэтому требуется всего лишь две инфузии для лечения отравления холекальциферолом собак. Уровень общего кальция и азот мочевины крови должен отслеживаться в течение 48-96 часов после последней инфузии. Избыточное использование памидроната динатрия должно избегаться по причине вероятной нефротоксичности. Диетарное ограничения кальция может оказать пользу, но в этом нет необходимости на фоне лечения памидронатом динатрия.

Поддерживающее лечения у животных с отравлением витамином D должно включать адекватную гидратацию физраствором для улучшения экскреции кальция и обеспечения адекватной тканевой перфузии и тока мочи. Дегидратация осложняет гиперкальциемию по причине того, что вызывает снижения клубочковой фильтрации.

Для снижения поступления кальция с едой рекомендуется проводить его ограничение.

Противорвотные (пр. маропитант у собак в дозе 1 мг/кг ПК каждые 24 часа) или ондансетрон у собак и кошек (0.1-0.2 мг/кг ВВ, PO каждые 6-12 часов) могут принести пользу, т.к. в отсутствии коррекции рвота может вызывать такие осложнения как кислотно-щелочные нарушения. Рекомендованная доза метоклопрамида 2-0.5 мг/кг ВМ или ВВ каждые 8 часов.

Терапия желудочно-кишечных язв должно включать использование антацидов (пр. H₂-блокаторы, омепразол), желудочно-кишечных протектантов (пр. сукральфат) и отдых кишечника. Рекомендованная доза гидроксида магния составляет 5-10 мл/кг ПО каждые 4-6 часов; для сукральфата тотальная доза 05-1 г/кг каждые 8-12 часов у собак и 0.25 г у кошек.

Назначаемые через рот биндеры фосфата (пр. гидроксид магния или алюминия) могут помочь снизить уровень фосфора в крови.

Азот мочевины крови и креатинин должны отслеживаться периодически. Рентген может использоваться как средство прогнозирования – признаки кальцификации мягких тканей могут говорить о неблагоприятном прогнозе.

Прогнозы

Благоприятные прогнозы при отравлении холекальциферолом отмечаются при раннем начале лечения, до развития гиперкальциемии, гиперфосфатемии и дистрофической минерализации. При развитии тяжелого повышения уровня кальция или фосфора в крови – прогнозы от осторожных до неблагоприятных.

Персистирующее повышение уровня кальция разрушает основание мембраны канальцев, что препятствует эпителиальной клеточной регенерации. Животные могут погибнуть от необратимой почечной недостаточности.

Минерализация легких также является последствием персистирующих гиперкальциемии и гиперфосфатемии и это может сопровождаться развитием геморрагий и смерть может развиться от одышки.

Неблагоприятные прогнозы у животных с кровавой рвотой, она обычно является признаком терминальной стадии заболевания, указывающая на формирование язв в желудке, дополнительную почечную недостаточность и минерализации легких. Анемия и гиповолемия развивающиеся на фоне кровавой рвоты ухудшают течение почечной и дыхательной недостаточности. Минерализация сердца может вести к развитию сердечной недостаточности.