Ключевые моменты

• Метальдегид является распространенным ядом для борьбы с популяцией моллюсков (моллюскицид) и широко используется для контроля улиток и слизней.
• Орган мишень при отравлении метальдегидом собак и кошек – центральная нервная система (ЦНС). Клинические признаки острого воздействия метальдегида включают тремор, судороги, гипертермию, саливацию, беспокойство, одышку, рвоту и атаксию.
• Отравление метальдегидом ведет к разрушению ГАМК-эргической (GABAergic) системы. Моноаминоксидаза, серотонин или 5-гидрокситриптамин и норэпинефрин также могут быть вовлечены в токсический механизм воздействия метальдегида.
• Цели лечения при отравлении метальдегидом заключаются в деконтаминации отравленного животного, стабилизации витальных признаков, контроля мышечного тремора и судорожной активности и коррекции метаболического ацидоза.
• Аккуратный диагноз должен быть поставлен посредством внимательного изучения взаимосвязи данных, полученных из истории болезни, клинических признаков, клинических аномалий и токсикологического анализа.
• Животные, выжившие первые 24 часа отравления имеют хорошие прогнозы и спонтанные рецидивирующие судороги не ожидаются.

Введение

В США метальдегид чаще встречается как активный ингредиент приманок для слизней и улиток. При поедании он может вести к развитию тяжелых неврологических признаков с тремором, судорогами и вторичной гипертермией. Набор данных клинических признаков при отравлении метальдегидом животных получил неформальное наименование интоксикации «синдром тряски и выпечки», “shake and bake syndrome.”

Отравление метальдегидом часто описано у собак, домашнего скота, лошадей и людей. Собаки часто с аппетитом поедают приманки с добавлением метальдегида, тогда как кошки более разборчивы в приеме пищи. Хотя кошки слабо подвержены к отравлению метальдегидом, все же несколько интоксикаций было описано у данного вида животных.

Метальдегид является тетрамером ацетальдегида, используется для борьбы с моллюсками (molluscicide) по всему миру на протяжении более 60 лет. Приманки для улиток начали производиться в 1960-х годах и ранних 1970-х, и были привлекательны не только для улиток, но также для собак и отмечалось больше количество отравлений метальдегидом в этот период времени. На сегодня, такие отравления собак встречают гораздо реже ввиду изменения формулы с созданием меньшей привлекательности для собак.

В некоторых странах кроме США метальдегид также используется как твердое топливо (сухой спирт).

В основном, большинство воздействий метальдегида являются острыми и требуют безотлагательного лечения. Собаки и кошек могут подвергаться воздействию других нейротоксинов, дающих сходные клинические признаки, и только внимательная корреляция, и оценка данных, полученных из истории болезни, клинических признаков, клинических аномалий и химического анализа ведет к постановке аккуратного диагноза.

Источники

Метальдегид первично используется для уничтожения слизней и улиток в целях защиты садовых зерновых и домашних садов. Приманки обычно доступны в форме гранул (часто окрашенных), но также могут быть в виде жидкости, дуста, муки, геля/пасты, или пеллетов, которые выделяют метальдегид в течение порядка 10-14 дней при умеренной влажности. Приманка для улиток (snail bait), приманка для слизней (slug bait), моллюскицид – общепринятые наименования продуктов содержащих метальдегид.

Приманки иногда смешивают с другими гербицидами и пестицидами, чаще всего с карбаматными инсектицидами (пр. carbary l, 5%). В приману часто добавляют отруби или мелассу в целях повышения привлекательности для улиток и слизней, но это делает привлекательным приманки и для собак. В некоторых странах и штатах регуляторные акты требуют, чтобы такие приманки не были привлекательны для собак. Концентрация метальдегида в приманках, используемых в США, в основном находится в пределах 2%-5%. Приманки выпускаются под разными наименованиями, список их достаточно объемный. Также выпускается под различными марками твердое топливо в форме таблеток, блоков или дуста (пр. сухой спирт для разогрева примусов и печек).

Токсические дозы

Метальдегид при поедании имеет умеренную токсичность. Острая оральная средняя летальная доза (LD⁵⁰) варьирует в пределах 210-600 мг/кг для собак, и 207 мг/кг для кошек. Наблюдение, деконтаминация или медицинское наблюдение обычно рекомендуется у здоровых взрослых кошек и собак после поедания 1/10–1/5 низшей токсической дозы LD⁵⁰. Ингаляционное воздействие маловероятно, но может развиваться при вдыхании дуста или коммерческих пестицидов. Ингаляционная летальная доза LD⁵⁰ в дозе 203 мг/м³, 203 мг/м³, и 175-700 мг/м³ описаны для крыс, мышей и морских свинок, соответственно. Вторичное отравление (при поедании улиток и слизней отравленных метальдегидом) у собак и кошек не описано.

Токсикокинетика

Метальдегид плохо растворим в воде и не растворим в жире, что может ограничивать скорость абсорбции; однако метальдегид абсорбируется в виде интактной формы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и также выводится интактным с мочой. В желудке метальдегид может подвергаться некоторому кислотному гидролизу до формирования ацетальдегида. Время полураспада метальдегида при температуре 24° C составляет 0.75 и 4 часа, в концентрации 0.1 и 0.01 моль/д жидкой соляной кислоты, соответственно. В физиологических условиях с концентрацией соляной кислоты 0.18 моль/л, маловероятна значительная гидролизация в желудке до абсорбции.

После абсорбции, метаболическая судьба метальдегида по большому счету не известна, хотя подозревается быстрый метаболизм. Предполагается вовлечение фермента цитохрома P450, т.к. индуктор P450 защищает от токсичности метальдегида. У мышей описано, что только 8% оральной дозы выделяется в неизменном виде в фекалиях и моче. У собак выделение с мочой незначительна и составляет менее 1%. При исследовании у людей, период полураспада метальдегида составлял примерно 27 часов. Хотя данные кинетики элиминации у животных не доступны, предполагается что продукты гидролиза в виде ацетальдегида быстро конвертируются в углекислоту и выводятся при дыхании.

Механизм токсичности

Изучения предположили, что ацетальдегид скорее всего не играет роли в токсическом эффекте метальдегида, т.к. крайне нестабилен и быстро окисляется до углекислоты. Эти данные поддерживаются несколькими изучениями, когда ацетальдегид не обнаруживался в плазме и моче после введения собакам метальдегида или головном мозгу мышей отравленных метальдегидом. Поэтому, токсичность метальдегида не вызывается продуктами деградации ацетальдегида. На самом деле, метальдегид сам по себе может вызывать интоксикацию за счет действия на ГАМК-ергическую систему.

Метальдегид охотно пересекает гематоэнцефалический барьер и определялся в головном мозгу, крови и печени мышей получающих метальдегид орально (в токсических и нетоксических дозах). Он также обнаруживался в сыворотке и моче людей до 3-4 дней после воздействия. У мышей после получения метальдегида определялись следующие изменения в головном мозгу: снижение концентрации ГАМК, норэпинефрина и серотонина или 5-гидрокситриптамина и повышение активности моноаминооксидазы. ГАМК (GABA) оказывает угнетение при возбуждение нейроном, и снижение уровня ГАМК может вести к развитию судорог. Механизм разрушения ГАМК-ергической системы метальдегидом остается не определенным. Истощение центральных запасов норэпинефрина и 5-гидрокситриптамина коррелирует со снижением порога судорог. Ввиду того факта, что моноаминооксидаза является важным энзимом метаболизма норэпинефрина и 5-гидрокситриптамина, это может вносить вкладу к модели токсического действия метальдегида в дополнение к воздействию на ГАМК-ергическую систему.

Гипертермия может играть главную роль в патофизиологии отравления метальдегидом, и предположено влияние мышечного тремора, часто наблюдаемого при отравлении в роли основного фактора, повышающего температуру до of 41°C–42°C. При температуре тела 42°C–43°C начинается некроз клеток в течение нескольких минут во всех системах органов. Гипертермия может нарушать электролитный баланс, и описано что метальдегид вызывает тяжелые кислотно-основные нарушения. Развивающийся метаболический ацидоз связан с гиперпноэ и депрессией ЦНС.

Клинические признаки

Острое отравление метальдегидом собак и кошек имеет наибольшее распространение, хроническое воздействия яда не описано. Признаки отравления у собак обычно развиваются через 1-2 часа после поедания приманки с метальдегидом (по другим источникам от 30 минут до 3 часов). Вероятно, более длительное время с момента отравления до развития признаков отравления метальдегидом. Длительность клинических признаков при отравлении метальдегидом может сохраняться до 5 дней, но у большинства животных идет обратное развитие в течение 12-72 часов на фоне адекватного лечения.

У собак главная клиническая особенность отравления метальдегидом – вовлечение ЦНС с характерными признаками в виде тремора, судорог, вторичной гипертермии (зачастую превышающую 41°C–42°C), тахипноэ или гиперпноэ, тахикардией, избыточной саливацией и атаксией. Другие описанные признаки включают депрессию, рвоту, диарею, гиперестезию, нарушение координации и нистагм. Опистотонус и конвульсии могут развиваться при тяжелом отравлении. Конвульсии часто длительные, иногда выявляются наружными стимулами у собак, и утихают при развитии депрессии ЦНС и при наркозе.

Смерть по причине ДВС и/или отказа дыхания развивается в течение 4-24 часов или на более поздних сроках после момента воздействия метальдегида. Животные могут восстанавливаться если наркоз не очень глубокий. Если животные переживают острый период, они могут страдать от повреждения печени в течение 2-3 дней после воздействий (хотя поражение серьезное, оно редко наблюдается). Повреждение печени и цирроз может вести к развитию отсроченной смерти. Однако, в случаях несмертельного отравления, полное восстановление может развиться в течение нескольких недель. В одном случае, собака пережившая отравление метальдегидом вначале была слепа, но зрение возвратилось в течение 3 недель после воздействия яда.

У кошек отравление метальдегидом может вызывать локомоторные признаки, одышку, гипертермию, мышечный спазм, мидриаз и опистотонус. Ввиду большей выраженности у собак, нистагм может развиваться у кошек, и наружные стимулы могут провоцировать конвульсии. У кошек восстановление может занимать порядка 2 недель, последствия не отмечаются. Вторичное заболевания, такие как болезни печени, не описаны у кошек.

Метальдегид часто используется в комбинации с карбарилом (carbaryl) или метиокарбом (methiocarb), карбаматами, которые могут вызывать мускариновые и никотиновые признаки у животных после поедания данной смеси. В таких случаях, клинические признаки могут быть более сложными.

Патологоанатомические изменения

По сути, при отравлении метальдегидом отсутствуют патогномоничные признаки в макро- и микрокартине органов. Само отравление метальдегидом при своевременном лечении имеет высокую выживаемость, поэтом отмечается некоторый недостаток данных макрокартины и гистопатологических изменений.

Сам метальдегид имеет характерный запах формальдегида, что может быть представлено в желудочном содержимом совместно с материалом приманки. Данные некропсии у собак могут включать печеночный, почечный и легочной застой. Легочные ткани могут проявлять отек и интерстициальные геморрагии. Петехии и экхимозы могут быть представлены в слизистой ЖКТ. Также, могут быть обнаружены тяжелые субперикардиальные и субэндокардиальные геморрагии. У животных, переживших острую фазу отравления, может встречаться дегенерация печения и ганглионарных клеток головного мозга.

Диагностика

Доступны диагностические тесты во многих ветеринарных лабораториях цивилизованного мира для проведения химического анализа в целях определения метальдегида в желудке (лучший вариант), сыворотке, моче и печени. Образцы для анализа должны быть сохранены замороженными. Материал приманки также может тестироваться на содержание метальдегида, и это может добавить важную информацию.

Дифференциальная диагностика

Ниже в таблице приведены наиболее важные токсикологические дифференциальные диагнозы и их клинические признаки. Из данных становится ясно, что постановки окончательного диагноза отравления метальдегидом может быть тяжела.

Один из ключевых признаков отравления метальдегидом требующим специального внимания является гипертермия, т.к. она обычно не наблюдается при других нейротоксикозах. В дополнение к описанным отравлениям, нейротоксичные грибы, цианид, неврологические препараты (пр. антидепрессанты, анксиолитики, снотворные) и незаконные средства также должны рассматриваться.

Другие дифференциальные диагнозы припадков у кошек и собак включают метаболические заболевания (включая гипогликемию, уремию, гипокальциемию), новообразования, дефицит тиамина, бактериальный или вирусный энцефалит, тяжела травма головы, врожденные нарушения (пр. гидроцефалия, портосистемные шунты, идиопатическая эпилепсия, лизосомные болезни накопления). При получении аккуратного диагноза могут помочь такие данные как породная и видовая предрасположенности, возраст развития и полная история болезни для каждого животного.

Таблица. Дифференциальные диагнозы для отравления метальдегидом

Лечение

Не существует антидота при отравлении метальдегида, что дает потенциал для тяжелого отравления, требует быстрого лечения, которое должно фокусировать на контаминации, контроле неврологических нарушений (гипертермия, тремор и судороги), поддержания адекватной перфузии органов и мониторинга развития метаболического ацидоза.

Для удаления метальдегида из ЖКТ рекомендовано формирование рвоты, промывание желудка и клизма. Быстрая деконтаминация ведет к повышению выживаемости и значительно снижает длительность лечения. Внимательная оценка каждого пациента необходима для каждого пациента до выбора специфического метода деконтаминации. Рвотные средства рекомендованы только у асимптоматичных пациентов, с малейшим риском развития аспирационной пневмонии и в случаях недавнего поглощения яда (<1-2 часов). Индукция рвоты дома не всегда рекомендовано ввиду быстрого развития стимуляции ЦНС и более безопасно это проводить в условиях ветеринарной клиники.

В случаях крайне раннего поедания метальдегида, индукция рвоты у собак (не у кошек) может быть предпринята посредством назначения 3% раствора перекиси водорода внутрь (порядка 2 мл кг). Если у собаки не отмечается рвота в течение 5-10 минут и животное остается асимптоматичным, можно дать точно такую же повторную дозу. Поедание малого количества пищи до назначения перекиси водорода может повысить эффективность процедуры. У кошек на сегодня, к сожалению, не существует эффективных домашних рвотных средств.

В случае, если рвота не может быть безопасно индуцирована на дому, у собак может использоваться апоморфин (0.03-0.04 мг/кг, ВВ, ВМ, или расположение таблетки прямо в субконъюнктивальный мешок). Если используется субконъюнктивальный путь введения, после рвоты субконъюнктивальный мешок должен быть промыт, иначе будет развиваться повторная рвота. Использование апоморфина у кошек не рекомендовано по причине плохой эффективности и потенциальной стимуляции ЦНС. У кошек в качестве рвотного средства может быть использован ксилазин (0.44 мг/кг, ВМ) или дексметедомидин. При развитии тяжелой депрессии ЦНС на фоне введения альфа-2-адренагонистов могут быть использованы реверсивные препараты (йохимбин или атипамезол)

Промывание (лаваж) желудка показано при поглощении значительной дозы яда (> LD⁵⁰), либо при непродуктивности рвоты или при противопоказании к ее проведению. Обычно, лаваж желудка рекомендован после недавнего (<1-2 часа) поедания отравы; однако описаны два случая при котором продуктивный лаваж проводился через 36 часов после поедания метальдегида по причине продолжающихся неврологических признаков. Лаваж желудка оптимально проводить на фоне легкой седации, интубации и раздутия манжеты трубки (предотвращение аспирации).

После лаважа или индукции рвоты, показано назначение дозы активированного угля внутрь (1-5 г/кг) в смеси со слабительным (пр. сорбитол). В порядке снижения риска аспирации, показано введения препаратов через орогастральный зонд у любых симптоматичных пациентов. По причине недостатка доказательств кишечно-печеночной рециркуляции, множественные дозы активированного угля не рекомендованы. И вообще, не известно насколько хорошо метальдегид связывается с активированным углем, поэтому его использование несколько сомнительно.

И наконец, клизма с теплой водой может помочь в дальнейшей деконтаминации. Ряд авторов, рассматривают данный метод эффективным при отравлении метальдегидом.

Контроль тремора и судорог при помощи мышечных релаксантов и антиконвульсантов критичен, т.к. сохраняющиеся признаки могут вести к развитию тяжелой гипертермии, рабдомиолизу со вторичной острой почечной недостаточности (ОПН) и ДВС. При треморе показан метокарбамол (55-220 мг/кг, ВВ до эффекта, повторять по необходимости, общая доза не должна превышать 330 мг/кг/день). Диазепам (0.5-1 мг/кг, ВВ, повторить через 5 минут если нет эффекта) является препаратом выбора для контроля судорог. Диазепам имеет короткое время действия и обычно требуются повторные введения через 20-60 минут и далее по необходимости. При отсутствии эффекта в контроле судорог, может потребоваться ИПС диазепама или мидазолама.

Дополнительно, фенобарбитал имеет отличные противосудорожные свойства и обычно рекомендован для добавления к диазепаму. Наступления действия фенобарбитала происходит через 15-30 минут после назначения и поэтому должен назначаться совместно с диазепамом. В порядке развития эффективной нагрузки для пациент дается четыре дозы 4 мг/кг, ВВ через 4 часа. Альтернативно, одна доза 15-20 мг/кг может вводиться ВВ, особенно в случаях тяжелого отравления. Альтернативно, одна доза 16-20 мг/кг дается ВВ, особенно в случаях тяжелого отравления. При использовании барбитуратов, следует быть готовым к развитию депрессии ЦНС и гиповентиляции. Как упоминалось ранее, деградация метальдегида может регулироваться энзимами цитохрома P450. Фенобарбитан является индуктором печеночных микросомальных энзимов и может оказать пользу при случаях отравления метальдегида, вызывая метаболическую деградацию метальдегида.

В случае неэффективности для контроля судорога адекватных доз метакарбамола, бензодиазепинов или барбитуратов – могут использоваться ингаляционные анестетики. Все пациент в общей анестезии требуют эндотрахеальной интубации и принудительной вентиляции.

Ввиду тяжелой гипертермии, развивающейся на фоне тремора и судорог, часто показано применения прямого и испаряющего охлаждения, которое может включать в себя следующие меры: капание во льде; холодные ВВ инфузии; использование вентилятора; нанесения алкоголя на уши и подушечки. Охлаждение должно быть остановлено до достижения температуры тела 39.7°C, далее следует избегать гипотермии, а температура тела должна отслеживаться каждые 1-2 часа.

Внутривенная жидкостная терапия должна назначаться для контроля гипертермии, поддержания перфузии, а также для предотвращения и коррекции гидратации. Назначение жидкости и контроль судорог также могут корректировать метаболический ацидоз, который часто встречается при отравлении метальдегидом. Если анализ газов крови выявляет тяжелый метаболический ацидоз, может потребоваться ощелачивающая терапия при помощи бикарбоната натрия.

Проводится интенсивный лабораторный мониторинг, особенно у пациентов с тяжелыми клиническими признаками. Анализ газов венозной крови должен проводиться для оценки кислотно-основных нарушений (особенно метаболического ацидоза), коагуляционные параметры должны отслеживаться для мониторинга развития ДВС, почечные и электролитные параметры отслеживаются для своевременной детекции развития ОПН вторично к рабдомиолизу, и концентрация глюкозы крови отслеживается на предмет развития гипер- или гипогликемии. Поражения печени редки, но являются вероятными осложнениями отравления метальдегида, поэтому печеночные параметры должны проверяться каждые 2-3 дня после клинического разрешения. Дополнительно, может быть рассмотрено введение гепатопротектора гептрала.

Прогнозы

Прогнозы благоприятные при условиях если животные переживаю первые 24 часа после воздействия и получают лечения на ранних сроках отравления метальдегидом. По сути, при отравлении метальдегидом отмечается высокая степень выживания, вплоть до 100% при адекватном лечении.

Начальное лечение направлено на удаление метальдегида из ЖКТ и контроля судорог, гипертермии и угнетения дыхания. После стабилизации острых клинических признаков, лечение должно фокусировать на минимизации вероятных повреждений печени. Смерть при отравлении метальдегидом часто развивается на фоне ДВС или дыхательной недостаточности, поэтому важны как клинический, так и лабораторный мониторниг состояния. В случаях адекватного лечения и мониторинга, полное восстановление в основном ожидается в течение 2-3 дней.

У собак, страдающих длительными припадками или развивающими признаки эпилептического статуса, вероятно развитие эпилепсии после восстановления от отравления метальдегидом. Но это проблема больше касается других животных, в эксперименте у собак не получено достоверных данных, и поэтому использование антиконвульсантов после выписки не показано.

Предотвращение и контроль

Использование отравленных приманок согласно инструкции должно значительно снизить вероятность отравления собак и кошек. Для контроля популяции улиток и слизней можно использовать менее токсичные альтернативы.