Описание и причины

Меланома собак и кошек – опухоль, развивающаяся из клеток, генерирующих пигмент через меланосомы большим посредством меланосомальных гликопротеинов. Другое определение гласит, что меланома собак и кошек – опухоль с доброкачественным или злокачественным течением, развивающаяся при мутации меланоцитов или меланобластов. Меланоциты сами по себе отвечают за производство пигмента.

У людей, кожная меланома может развиваться в результате мутации индуцированной повторным, интенсивным воздействием ультрафиолетового света (пр. частые тренировки или работа вне дома). Меланома на сегодня наиболее быстро повышающийся по частоте рак у людей. Значительные недавние изучение этиологии меланомы людей предполагают, что кроме воздействия ультрафиолета, существуют также другие множественные причины развития меланомы.

Ввиду того факт, что большинство собак имеют значительный волосяной покров, который обеспечивают защиты от воздействия солнечного света, меланома, связанная с воздействием ультрафиолета, маловероятно служит первичной причиной у собак. Однако, факторы риска развития меланомы у собак и кошек плохо определены.

У кошек, меланома может быть воспроизведена при инъекции вируса саркомы кошек (FeSV), хотя данный вирус не вносит вклад в развитие спонтанной меланомы у данного вида животных. Предположена роль иммуносупрессии, сопровождающейся трансплантации клеток меланомы собак новорожденным, но механизм ведущий к индукции естественно возникшей меланомы собак плохо определен. Ввиду некоторой породной предрасположенности у собак предположено, что генетические основы могут вносить свой вклад в развитие меланомы.

Нарушения в экспрессии или функции генов и протеинов, вовлеченных в контроль клеточного цикла и апоптоза может играть важную роль в развитии меланомы.

Распространенность, предрасположенность

Меланома – относительно распространенная опухоль собак, особенно со значительным количеством кожной пигментации. Меланома у кошек относительно редка.

У собак и кошек при развитии меланомы рассматриваются три отдельные локализации – кожная меланома, оральная меланома, меланома пальцев, окулярная (глазная) меланома, и меланома слизисто-кожного соединения. Окулярная меланома собак и кошек представляет отдельный клинический синдром и его описание следует искать в других источниках. Место развития мелномы у собак может помочь в предсказании ее поведения (далеко не всегда), тогда как у кошек меланома чаще проявляет злокачественное течение.

Меланома волосистой части кожи у собак – считается наиболее распространенным местом развития данного вида опухоли, где они внешне представляются в виде малых черных масс от коричневого до черного цвета, но они также могут представляться как большие, плоские и/или сморщенные массы. При кожном расположении меланомы собак без вовлечения слизисто-кожного соединения – ее поведение чаще характеризуется доброкачественностью, но и при этом могут быть исключения

Второе по распространенности место развития меланомы собак – ротовая полость, где она именуется как оральная меланома. Среди новообразований ротовой полости собак, меланома по распространенности стоит на первом месте. При данной локализации меланомы собак отмечается крайне агрессивное злокачественное течение меланомы. Оральная меланома собак идентифицируется в следующих локациях в порядке снижения частоты: десны, губы, язык, твердое небо.

При оральной меланоме можно выделить предрасположенность у представителей следующих пород: Скотч Терьер; Голден Ретривер; Чау-Чау; Пудель; и Такса. Оральная меланома чаще отмечается у тяжело пигментированных собак и это первичное заболевания пожилых собак без половой предрасположенности, в редких случаях может отмечаться развитие меланомы у молодых собак. Дифференциальная диагностика при оральных опухолях с подозрением на меланому проводится со следующими новообразованиями: плоскоклеточный рак, фибросаркома, остеосаркома, акантоматозная амелобластома и периферическая одонтогенная фиброма.

Следующее по распространенности место локализации меланомы собак – пальцы, включая подушечку, когтевое ложе. При данном виде локализации меланомы, также отмечается злокачественное и агрессивное течение опухоли. Сходное агрессивное поведение отмечается при локализации в месте кожно-мышечного соединения.

Поражение меланомой глаз у собак и кошек, как было сказано выше – расценивается как отдельный синдром, и информацию по данному виду течения меланомы следует искать в отдельных источниках.

Кроме вышеназванных локализация меланомы, у кошек и собак в редких случаях они могут поражать желудочно-кишечный тракт, носовую полость и анальные мешки.

Средний возраст развития меланомы собак и кошек составляет 9-11 лет. Места развития метастазов меланомы крайне разнообразны, они включают в себя как часто встречаемые (пр. региональные лимфоузлы, легкие) так и редко встречаемые (пр. печень, надпочечники, ЦНС).

Меланома кошек относительно редка, данных о ее распространенности и поведении недостаточно, но она представляется злокачественной в большинстве случаев своего появления.

Молекулярная биология

Молекулярная характеризация меланомы собак и кошек значительно ограничена по сравнению с более всесторонней оценкой меланомы у людей. BRAF (ген) является членом сигнальных путей MAPK, который обычно мутирует при кожной меланоме человека, но не при оральной меланоме. Интересно, BRAF мутация также редка при оральной злокачественной меланоме. Однако, низовая конститутивная активация ERK был идентифицирован у человека и собак при злокачественное меланоме, что поддерживает идею что некоторые новообразования собак и кошек имеют молекулярные сигнатуры сходные с таковыми при новообразованиях людей в дополнение к их хорошо известной клинической схожестью в контексте резистентности к химиотерапии и облучению и сходные атипичные места метастазирования.

Многие другие исследователи описывали вариабельность молекулярных аномалий и/или связей при меланоме собак и кошек. Анализ транскриптома недавно открыл вариабельные возможности новых терапевтических целей при меланоме собак. Ген, ассоциированный с меланомой, располагался в зоне фокальной адгезии и PI3K-Akt (phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B) сигнальных путей, внеклеточного матрикс-рецептор взаимодействия, и переваривания, и абсорбции белка. Малое количество собак со злокачественной меланомой имели мутацию экзона 11 c-kit гена, и поэтому при злокачественной меланоме собак более рутинное использование анализа мутации c-kit посредством ПЦР, и последующее использование ингибторов малых молекул KIT (особенно у собак с продвинутой стадией заболевания и/или недостатком ответа на Oncept), должно быть рассмотрено. Более того, при соматической мутации NRAS и PTEN были обнаружены при злокачественной меланоме собак, сходно с меланомой людей, что может представлять логическую терапевтическую цель в будущем.

Диагностика

В некоторых ситуациях, меланому тяжело диагностируется при помощи гистопатологии, особенно в случаях анапластической амеланоцитарной меланомы, которая может имитировать саркому мягких тканей. Множество исследователей проводили попытки повышения точности идентификации меланомы, преимущественно через иммунногистохимические средства. Это достигалось чрез использование множественных иммуногистохимичеких оценок или использования иммуногистохимического коктейля антител. Использование антител PNL2 и тирозиназы (кроме обычного использования Melan A и S-100) представляется особенно обещающим.

Биологическое поведение и прогностические факторы

Меланома у собак имеет крайне различное биологическое поведение в зависимости от большого количества факторов. Понимание данных факторов помогает ветеринару определить соответствующую стадию, выбрать опции лечения и прийти к прогнозам. Первичными факторами, определяющими биологическое поведение меланомы ротовой полости у собак, включают место локализации, размер и гистологические параметры.

К сожалению, даже при полном понимании данных факторов, меланома может давать непредсказуемое биологическое поведение, поэтому требуются дополнительные исследование у этой относительно распространенной, гетерогенной, часто агрессивной опухоли.

Биологическое поведения оральной меланомы собак очень вариабельно и лучше характеризуется на основании анатомического расположения, размера, стадии и гистологических параметров. На расходящихся концах спектра злокачественности, низкодифференцированная меланоцитома волосистой кожи размером 0.5 см высоко вероятно будет излечена посредством простого хирургического иссечения, тогда как 5.0 см высокодифференцированная оральная злокачественная меланома имеет неблагоприятные прогнозы вне зависимости от метода лечение.

Сходно с развитием рационального стадирования, прогнозирования и плана лечения для любой опухоли, два первичных вопроса должны получить ответы: какова локальная инвазивность опухоли и каков ее метастатический потенциал? Это будет определять прогнозы и выбор подходящего лечения.

Анатомическое место меланомы высоко, хотя не полно, предсказывает локальную инвазивность и метастатическую склонность.

Меланома, вовлекающая волосистую кожу, вдалеке от слизистых краев, часто имеет доброкачественное течение. Хирургическое иссечение часто приводит к излечению, но гистопатологическое исследование рекомендовано для очерчивания краев, а также описания цитологических особенностей. Ранее описывалось использование Ki67 иммуногистохимии для более реального предсказания потенциала злокачественного поведения по сравнению с классической гистологии кожной меланомы.

Оральная и слизистая меланома рутинной рассматривались как крайне злокачественная опухоль с высокой степенью локальной инвазивности и потенциала метастазирования. Данные биологическое поведения сходно с таковым при оральной и слизистой меланоме людей. Два недавних изучения поставили под вопрос данную догму и предположили существование доброкачественной оральной меланомы, что она встречается чаще чем ранее считалось. Следует соблюдать большую осторожность, когда получаешь заключение о доброкачественном течении оральной меланомы, т.к. очень часто отмечается злокачественное течение с формированием метастазов, не смотря на исходное заключение. Сходно с кожной меланомой, иммуногистохимия Ki67 представляется что играет важную прогностическую значимость при оральной меланоме собак.

Анатомическое место, которое разделяет противоположные концы прогностического спектра в основном доброкачественного течения меланомы волосистой части и злокачественного течения оральной/слизистой меланомы включают меланомы пальцев и подушечек.

Собаки с меланомой пальцев без вовлечения лимоузлов или дистантных метастазов при лечении посредством ампутации пальцев получали среднее время жизни (MSTs) порядка 12 месяцев, при этом 1 и 2 года переживали 42%-57% и 11%-13%, соответственно. Метастазы на момент обращения описаны у порядка 30%-40% собак, и большинство собак с меланомой пальцев развивали региональные или отдаленные метастазы. Прогнозы для собак с меланомой подушечек ранее не описывались; предполагается что данное место по прогнозам сходно с меланомой пальцев.

Данные о меланоме кошек с поражением глаз требуют дальнейшего изучения.

Использование вышеприведенной информации позволяют лучше прогнозировать поведение опухоли и подбирать наиболее логический план лечения.

Размеры и стадия

Для собак с оральной меланомой, первичный размер опухоли значительно влиял на прогноз. Схема стадирования от ВОЗ для собак с оральной меланомой основывает на локальном размере опухоли и наличие региональных и отдаленных метастазов, при этом стадия I описывалась для опухоли менее 2 см в диаметре без метастазов, стадия II – опухоль размером 2-4 см в диаметре без метастазов, стадия III – опухоль больше 4 см в диаметре и/или метастазы в лимфоузлы, стадия IV – злокачественная меланома с отдаленными метастазами. Среднее время жизни при оральной меланоме при лечении посредством хирургии было 511-874, 160-818, м 168-207 дней при стадии болезни I, II, и III, соответственно. Более недавние отчеты предположили, что собаки на I стадии оральной меланомы при лечении стандартными методами, включая хирургию, облучение и/или химиотерапию, имели среднее время жизни MST порядка 12-14 месяцев, при этом большинство собак умирало по причине развития отдаленных метастазов, локальные рецидивы отсутствовали. Другое исследование предположило, что собаки со стадией I оральной меланомы имели среднее время жизни без прогресса (PFS) – 19 месяцев.

Диагностическая работа и клиническая стадийность

Диагноз и клиническая стадия меланомы у собак относительно прямые. Минимальная база данных должны включать всестороннюю историю и данные физикального обследования, ОАК, биохимическую панель и анализ мочи. Внешняя характеристика меланомы, такая как пигментация масс, должна повысить степень подозрения на меланому.

Пигментированную меланому легко подтвердить посредством ТИБ и цитологии. У собак, малые (<2 см), мобильные, хорошо ограниченные, медленно растущие кожные меланомы имеют тенденцию к доброкачественному течению и легко иссекаются, тогда как большие, плохо определенные, изъязвленные и быстро растущие опухоли могут затруднять хирургическое иссечение. В последнем примере, инцизионная биопсия и иммуногистохимия (IHC) могут быть важны как часть диагностической работы, особенно если массы не пигментированы, для возможности исключения других типов опухолей и установки диагноза меланома.

Таблица. 20.1 Традиционная схема стадий ВОЗ основанная на TNM для собак с оральной меланомой.

Тесты определения клинической стадии включают оценку региональных лимфоузлов и оценку грудной полости посредством трехмерного рентгена грудной полости или КТ грудной полости. Региональные лимфоузлы должны оцениваться на наличие увеличения (лимфоаденомегалия). Метастазы представлены порядка у 70% собак с лимфоаденомегалией, но, более важно, метастазы отмечаются в порядке 40% случаев лимфоузлов нормального размера. ТИБ с цитологией рекомендована для оценки лимфоузла на предмет метастазов; однако, единственный оцениваемый региональный лимфоузел – нижнечелюстной. Это может давать обманчивую информацию, т.к. лимфатическое дренирование головы сложно и описаны метастазы в лимфоузел противоположной стороны. Более того, нижнечелюстной лимфоузел может быть нормальным, тогда как другие лимфоузлы (пр. заглоточный или заушной) могут иметь метастазы. Хотя ранние изучения показали высокое соответствие цитологии и гистопатологии у собак с меланомой, недавние изучения определяют расхождения между цитологией и гистопатологией, и низку корреляцию между финальными цитологическими и гистопатологическими отчетами у собак с меланомой. Как результат, гистопатологическое исследование лимфоузлов рекомендовано как через иссечение главных лимфоузлов голову и шеи или сторожевых лимфоузлов.

Неизбирательная экстрипация региональных лимфатических узлов головы и шеи описана у собак и кошек со злокачественной меланомой. Один из подходов описывает экстрипацию лимфоузлов на той же стороне (оклоушной, нижнечелюстной, и заглоточный), но это требует избыточного иссечения и не оценивает лимфоузлы с противоположной стороны. Другой подход включает экстрипацию левого и правого нижнечелюстного и медиального заглоточного лимфоузлов через один разрез, но не оценивает околоушной лимфоузел. Ограничения обоих подходов включают более экстенсивную диссекцию и полное тестирование региональных лимфоузлов и поэтому существует риск развития послеоперационных осложнений и пропуска метастатических лимфоузлов.

Составление карты сторожевых лимфоузлов позволяет проводить идентификацию путей прямого лимфатического дренирования от опухоли к первому дренирующему лимфатическому узлу. Этот лимфоузел может быть нацелен для селективной лимфаденэктомии и гистопатологического тестирования. Селективная лимфаденэктомия избегает неразборчивой экстрипации множественных лимфоузлов и, ввиду менее избыточного хирургического иссечения, снижается риск послеоперационных осложнений. Использование составление карт сторожевых лимфоузлов (SLN) и лимфаденэктомия было доказано полезным для диагностики, прогноза и клинических преимуществ при меланоме людей. Относительно мало исследований описано для получения данных для создания карт сторожевых лимфоузлов и/или иссечения собак со злокачественностью, и автор строго поощряет дополнительную оценку и клиническую адаптацию в данной зоне.

Хотя не часто описывается, УЗИ брюшной полости или КТ сканы должны рассматриваться у собак с меланомой, происходящей в ротовой полости, пальцах, или подушечках, потому как существует риск метастазирования в лимфоузлы брюшной полости, печень, надпочечники и другие внутрибрюшные места. Использование новых модальностей для определения стадии, такие как сцинтиграфия при помощи галия цитрата, требует дальнейших исследований.

Перекрестный изображения (пр. КТ сканы или МРТ) критичны для хирургического планирования при оральной меланоме, особенно меланоме включающей верхнею челюсть и каудальный участок нижней челюсти. Это позволяет провести оценки протяженности опухоли, инвазии в мягкие ткани, кости и носовую полость, и оценивать региональные лимфоузлы, особенно непальпируемые медиальные заглоточные, околоушные и щечные лимфоузлы.

Лечение

При лечении меланомы собак и кошек рассматриваются следующие основные опции: хирургическое иссечение, облучение (лучевая терапия), химиотерапия, и иммунотерапия.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение продолжает быть наиболее эффективной локальной опцией лечения меланомы собак и кошек. Существуют несколько объективных данных доступных для руководства при принятии решения и формирования подходящих хирургических границ (ширины иссечения) меланомы. Инцизионная биопсия является важной частью работы по диагностике, основываясь на клинической, терапевтической и прогностической гетерогенностью опухолей. В случаях, когда цитологические результаты дренирующих лимфатических узлов не однозначны, лимфоузлы должны быть иссечены и отправлены на гистопатологическое исследование, т.к. это может иметь прогностическую и терапевтическую важность.

Доброкачественные кожнные опухоли обычно полностью иссекаются кожными краями в 1 см (в идеале одна фасциальная плоскость служит для определения глубоких краев). Учитывая инвазивность природы меланомы, широкие края (2-3 см) идеально применять в тех случаях, где это возможно, однако, при оральной меланоме, широкие края могут быть недостижимы по причине ограниченного количества прилегающих нормальных тканей. В данных случаях, используется сочетанное применение хирургического иссечения и лучевой терапии. По мнению некоторых авторов, края 1-2 см обычно адекватны для полного гистологического иссечения меланомы с хорошо определенными границами. Более широкие края обычно возможны при кожных меланомах и меланомах пальцев.

Частичная мандибулэктомия или максилэктомия часто требуется для резекции оральной меланомы, происходящей из десны или слизистой оболочки при тесной ее близости к кости. Распространенная ошибка – резекция масс десны без захвата подлежащей кости, просто потому что инвазия кости не наблюдается на момент операции. Ввиду близости десны к подлежащей кости, данный подход обычно ведет к оставлению микроскопических частиц, которые в последующем формируют локальный рецидив меланомы. Иногда, опухоли развиваются в слизистой зоне, не прилегающей к кости (пр. щечная зона), или происходят на губах и языке, при этом происходит иссечение только мягких тканей.

Полное гистологическое иссечение оральных опухолей по результатам исследования значительно влияло на прогнозы. Собаки с неполным гистологическим иссечением умирают в 3.6 раз выше по причинам, связанным с опухолью по сравнению с собаками при полном гистологическом иссечении. В данном исследовании, собаки с опухолями каудально к третьему премоляру (PM3) имеют вероятности смерти по причине опухоли в 4.3 раза выше по сравнению с опухолями расположенным рострально к PM3.

При распространенности доступа к перекрестной визуализации, улучшение хирургических техник (пр. комбинация дорсального и внутри-ротового доступа к каудальным опухолям верхней челюсти), и повышенной доступностью хирургических онкологических тренингов, полное гистологическое иссечение более достижимо чем это было описано в предшествующих отчетах.

Хирургические цели должны быть определены локализацией опухоли, клинической стадии, предпочтениях владельца и способности хирурга провести широкую резекцию в локализации затрудненной хирургии (пр. большие каудальные опухоли). Незапланированные или ограниченные попытки иссечения не должны проводиться, т.к. они либо оставляют остаточные макро- или микроскопические частицы и ведут к быстрому рецидиву опухоли. Первый шанс операции с пониманием анатомии – лучший шанс достижения краев свободных от опухоли.

Для пациентов, подвергающихся хирургическому иссечению как при мандибулэктомии так и максилэктомии, качество жизни обычно очень хорошее, и большинство собак после операции едят в течение 3 дней. Более того, отмечается высокое удовлетворение владельца с функциональными и косметическими результатами после мандибуэктомии и максилэктомии.

Функциональный исход простой ампутации пальцев отличный и частичная ампутации стопы (требует иссечения более чем одного пальца) хорошо переносится и результатом становится хороший функциональный исход. Для опухолей при которые не применима широкая резекция или при недостижимости при резекции полных гистологичских краев, применяется комбинации хирургии с облучением или другими адьювантными методами.

Исторически, хирургия не рекомендована при наличии метастазов (пр. идентификация лимфоузла с метастазами); однако, роль адъювантной терапии (пр. химиотерапия или иммунотерапия) совместно с циторедуктивной хирургинц оценивалось для метастатической меланомы у людей и такой подход теперь исследуется у собак.

Облучение (лучевая терапия)

Облучение играет важную роль в лечении меланомы собак и кошек. Сама по себе, меланома кошек и собак хорошо отвечает на лучевую терапию, но плохо на химиотерапию. Как при большинстве типах опухоли, облучение используется для достижения локо-регионального типа опухоли. Лучевая терапия, к сожалению, неэффективна при контроле отдаленных (дистантных) метастазов меланомы кошек и собак. Облучение используется как первичная, так и как адьювантная терапия, и описаны различные протоколы. Недостатком лучевой терапии для животных на территории России является крайне низкая ее доступность и материал здесь представлен лишь в ознакомительных целях.

Меланома расценивается как относительно резистентная к облучению опухоль (тип опухоли), требующая высоких доз каждого фактора излучения для достижения локального контроля, хотя эти данные противоречивы. Большинство опубликованных протоколов у кошек и собак использовали высокие дозы на каждую фракцию, хотя относительная рентген-чувствительность меланомы у мелких домашних животных не определена.

Может быть использован метод комбинации лучевой терапии с химиотерапией, при этом химиопрепараты применяются в роли сенсибилизатора и/или для снижения риска развития метастазов. Одно изучение показало, что совместно с облучением использование цисплатина или карбоплатина имело благотворный эффект. Несколько других изучений не выявило значительных благотворных эффектов от совместного применения химиопрепаратов на фоне облучения. Как бы то ни было, окончательных данных об эффективности данного сочетания не получено, при всем благотворном эффекте – требуется дальнейшее изучение.

Химиотерапия и иммунотерапия

Системная терапия показана у собак с умеренным и высоким метастатическим риском, таким как собак с оральной меланомой, меланомой пальцев и подушечек, кожной меланомой с повышенной пролиферацией опухоли.

Химиотерапия не дает значительных преимуществ при лечении злокачественной меланомы, общий ответ у собак по большей части разочаровывающий, особенно при использовании одного агента (dacarbazine, melphalan, vinorelbine, или doxorubicin), при сочетании цисплатина и пироксикама ответ отмечался у 18% собак, и наилучший ответ отмечался при использовании карбоплатина (carboplatin) – 28%. Более того, большинство положительных ответов были краткосрочными. В общем и целом, меланома собак рассматривается как крайне-резистентная к химиотерапии опухоль.

Иммунотерапия представляет потенциал системной терапевтической стратегии для адьювантного лечения злокачественной меланомы. У людей данный вид лечения обычно не приносил значимых преимуществ. У собак разработана специальная вакцина против меланомы Oncept, которая дает значительные преимущества при лечении данной опухоли на начальных стадиях как у кошек, так и у собак, но дальнейшая ее эффективность требует дополнительных исследований.