Ключевые моменты

• Метронидазол широко применяется как в гуманной, так и ветеринарной медицине, в основном для лечения инфекции простейшими и бактериями (антипротозойный и антибактериальный эффекты), а также используется для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК, IBD).
• Токсичность метронидазола тесно связана с его не соответствующе высокими дозой и длительностью (как по отдельности, так и совместно).
• У собак доза 60 мг/кг/день может вызывать нейротоксичность в срок 3-14 дней. Кошки могут показать клинические признаки при дозе 58 мг/кг/день. Период полураспада метронидазола у большинства млекопитающих составляет порядка 8 часов.
• Клинические признаки отравления метронидазолом у кошек и собак включают следующее: анорексия, рвота, атаксия, тремор, периферическая нейропатия и судороги.
• Лечение интоксикации метронидазолом включает отказ от использования данного препарата и поддерживающее лечение. Диазепам проявил себя в качестве препарата, ускоряющего восстановление.
• Прогнозы при отравлении метронидазолом у кошек и собак – отличные, большинство животных проявляют полное восстановление в течение 14 дней.

История появления и источники отравления

Группа 5-нитромидазола была открыта и биологические тестирована в 1950-х годах, она имела как антипротозойный, так и антибактериальный эффекты. В 1959 году была впервые описана эффективность метронидазола при лечении трихомонад у людей. Да этого времени, женщины с трихомониазом лечились при помощи различных местных препаратов с очень ограниченным успехом, большинство инфицированных становились хроническими носителями с персистирующей инфекцией. Мужчины вообще не отвечали на локальное лечение. Метронидазол доказал свою эффективность при лечении трихомониаза у людей, а также показал свою эффективность в лечении лямблиоза (Giardia).

На сегодня, метронидазол широко применяется как у людей, так и у животных для лечения трихомониаза, лямблиоза, амебиаза и облигатных анаэробных бактерий, включая виды бактероидов (Bacteroides).

Метронидазол также проявил себя как эффективный препарат при лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК, IBD).

Как было сказано выше, метронидазол широко используется при ряде заболеваний у кошек и собак. Форма выпуска метронидазола включает в себя: таблетки с содержанием 250 и 500 мг препарата; суспензии с различной концентрацией препарата (чаще со вкусовыми добавками); инъекционный раствор с содержанием метронидазола 5 мг/мл.

Токсические дозы

Рекомендованная доза per os у собак при анаэробной бактериальной инфекции составляет 15 мг/кг каждые 12 часов, у кошек при той же анаэробной инфекции доза составляет 10-25 мг/кг каждые 24 часа. Доза у собак при инфекции простейшими в виде лямблиоза (Giardia) составляет 12-15 мг/кг через каждые 12 часов. У кошек при сходных показаниях (Giardia) доза метронидазола per os составляет 17 мг/кг каждые 24 часа.

Минимальная безопасная доза метронидазола для любых видов животных не должна превышать 50 мг/кг/день. Существует строгая корреляция между дозой и длительностью лечения метронидазолом со времени появления и тяжестью клинических признаков, связанных с его токсичностью.

У собак, доза всего лишь 60 мг/кг выявила токсические свойства препарата при лечении на продолжении короткого периода времени (3-14 дней). Доза более чем 250 мг/кг вела к развитию острых признаков отравления вскоре после начала лечением метронидазолом. У большинства собак, получающих более низкую дозу в течение длительного периода времени, проявлялись нейротоксические эффекты. Кошки проявили клинические признаки отравления метронидазолом при его получении в дозе 111 мг/кг в день в течение 9 недель, и 58 мг/кг при ежедневной даче на протяжении 6 месяцев.

Хотя у кошек и собак не описано аномалий плода при назначении в предполагаемых дозах, у некоторых видов животных выявлялся мутагенный и генно-токсический эффект. В результате чего, метронидазол не рекомендован для использования в период беременности.

Метронидазол противопоказан у животных с заболеваниями печени и неврологическими заболеваниями, а также при дискразии крови.

И в конце, следует сказать о горьком вкусе препарата. Раскрошенные таблетки в основном имеют неприятный вкус, особенно это касается кошек. Различные суспензии с изменением вкуса (цитрус, рыба, цыпленок) доступны для использования у животных. К сожалению, использованию таких препаратов с изменениями вкуса может повысить частоту отравления у детей и животных, т.к. по ошибке может быть принята большая доза смеси приятного вкуса с содержанием потенциально опасного препарата.

Токсикокинетика

Метронидазол синтезируется в виде бледно-желтых кристаллов с малой растворимостью в воде и спирте. Метронидазол хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с высокой концентрацией препарата в плазме, костях, периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). Период полураспада метронидазола у большинства млекопитающих составляет порядка 8 часов (у собак 3-13 часов). Метронидазол обнаруживается в высоких концентрациях в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При воздействии низких концентраций метронидазола он может обнаруживаться в слюне и молоке.

Метаболизм метронидазола происходит в печени посредством оксидации и формирования глюкуронида, который выводится первично почками. Моча у некоторых животных может окрашиваться в красно-коричневый цвет, вызываемый наличием водорастворимого пигмента в данном препарате.

Механизм токсичности

Механизм действия метронидазола следует четырем последующим этапам:
• Проникновение в чувствительный организм (анаэробный или микроаэрофильные микроорганизмы и гипоксические или аноксические клетки);
• Снижение электронного транспорта протеинов и лишение клетки требуемых механизмов редукции.
• После шага активации редукции, сниженная промежуточная молекула связывается с ДНК микроба, вызывая потерю спиральной структуры, полом тяжей и ухудшение нормальной функции ДНК.
• Гибель клеток вызывается разрушением и деградацией клеточной ДНК и высвобождением неактивных и нефункциональных клеточных продуктов.
Через данный механизм метронидазол убивает лямблий, трихомонад, различных амеб и анаэробных бактерий бактероидов.

Точный механизм токсического действия метаронидазола на организм остается неизвестным; однако, типы побочных неврологических эффектов вызываются нарушением центральной вестибулярной и мозжечковой дисфункции.

И наконец, метронидазол может производить реакцию сходную с дисульфирамом (антабус) если дает одновременно с этанолом. Данное взаимодействие ведет к производство ацетальдегида в крови, который является гепато-токсичным, кардио-токсичным и аритмогенным. Токсические реакции и смертность описаны как результат взаимодействия метаронидазола и этанола у людей (имеют особую значимость для гуманных наркологов); у кошек и собак возникновение такого взаимодействия маловероятно.

Патоморфологические изменения

Гистологические изменения мозга собак при интоксикации метронидазола заключаются в потере клеток Пуркинье и аксональной дегенерации вестибулярного тракта. В эксперименте, при отравлении мышей метронидазолом были выявлены следующие изменения: потеря клеток Пуркинье мозжечка; потеря и дегенеративные изменения в вестибулярных, улитковых, глубоких мозжечковых и оливковых ядрах, а также в ростральных бугорках.

Клинические признаки

Клинические признаки отравления метронидазолом у кошек и собак обычно развиваются после длительного воздействия или назначения несоответствующе высоких доз. Клиническая выраженность и тяжесть варьирует в зависимости от дозы и длительности лечения.

Описанные токсические побочные эффекты метронидазола включают анорексию, рвоту, стоматит и глоссит. Более тяжелые нейротоксические эффекты включают следующие изменения: атаксия, гиперметрическая походка, неспособность к прогулке, периферическая нейропатия, спазмы мышц поясницы и задних конечностей, дорсофлексия хвоста, вертикальный нистагм, наклон головы и судороги. У многих животных на фоне приема метронидазола отмечается нейтропения. Метронидазол вызывает сенсорную аксонопатию, характеризующуюся сенсорной атаксией как результат вовлечения больших проприоцептивных волокон. У кошек неврологические эффекты чаще вовлекают передний мозг (диозриентация и судороги) нежели чем вовлечение ствола мозга.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Окончательный тест отравления метронидаозолом заключается в определении его концентрации в крови. Но, обычно данный тест не проводится в рутинной ветеринарной практике, но может быть доступным в некоторых лабораториях.

Большинство случаев диагностики отравления метронидазолом опирается на хорошую историю болезни в сочетании с характерными клиническими признаками, а также исключении других заболеваний и последующее восстановление животных после отмены препарата.

Дифференциальные диагнозы отравления метронидазолом собак и кошек дающие сходные клинические проявления могут включать в себя следующие состояния: метаболические и инфекционные заболевания ЦНС; новообразования; другие подострые или хронические нейропатии. Метронидазол должен всегда оставаться в зоне подозрения, когда у животного выявляется сенсорная атаксия.

В целях дифференциальной диагностики могут проводиться такие исследования как общий анализ крови (ОАК), определение биохимического профиля и визуальные методы диагностики нервной системы (пр. КТ, МРТ).

Лечение

Лечение отравления метронидазолом у кошек и собак в основном поддерживающее и начинается с отмены препарата. Лечение метронидазолом должно быть прекращено сразу же при выявлении признаков атаксии или неврологического вовлечения. У большинств животных отмечается спонтанное выздоровление в течение 14 дней после прекращения терапии метронидазолом. При атаксии проводятся меры защиты от падения, при развитии анорексии она своевременно идентифицируется и корректируется.

Диазепам описан в виде потенциально успешного лечения неврологических признаков, связанных с отравлением метронидазолом. При назначении препарата в дозе 0.43 мг/кг per os каждые 8 часов на протяжении 3 дней отмечается значительное ускорения выздоровления.

Предотвращение

Большинство случаев отравления метронидазолом развиваются при превышении дозы или длительности терапии данным препаратом (или совместно). Поэтому, основным методом профилактики является грамотное назначение метронидазола кошкам и собакам с двойной проверкой рекомендуемой дозы и длительности.

Противопоказаниями для назначения метронидазола кошкам и собакам могут стать следующие состояния: существующие заболевания мозжечка; нарушения работы печени; беременность; выявленная предшествующая дискразия крови. Сиропы метронидазола с измененным вкусом должны всегда храниться безопасно, вне зоны достижимости для мелких домашних животных и детей. Просроченные препараты с содержанием метронидазола в идеале не должны выкидываться в мусор, а утилизироваться особым образом.

Прогнозы

Прогнозы при отравлении метронидазолом отличные, большинство животных полностью восстанавливается в течение 2 недель. Однако, при тяжелом поражения центральной нервной системы (ЦНС) выздоровление может занимать месяцы. В редких случаях при получении крайне высоких доз (250 мг/кг) развивается тяжелое и перманетное поражение ЦНС. Поэтому, резонными прогностическими индикаторами при отравлении метронидазолом являются доза и длительность лечения в сочетании с тяжестью клинических проявлений.

Фото 1. Инъекционная фото метронидазола, запас данного препарата обычно хранится в ветеринарной клинике. 

Таблица: Дозы метронидазола для собак и кошек