Введение
Патофизиология
Клинически признаки
• Предрасположенность, сочетанные заболевания, история болезни
• Физикальное обследование
• Лабораторные исследования
• Тесты коагуляции
• Ультразвуковое исследование
• Цитология, гистология
Диагностика
Лечение
• Энтеральное кормление и фармакологические стратегии
• Диетические рекомендации
• Поддерживающее лечение
Прогнозы

Введение

Липидоз печени и холангит/холангиогепатит являются наиболее распространенными заболеваниями печени у кошек. Географические, более высокая заболеваемость липидозом печени связана с диетой и доступом на улицу, оба фактора влияют на риск ожирения.

В противоположность по большей части доброкачественному стеатозу печени собак, гепатоцеллюлярное скопления жира при липидозе печени кошек может прогрессировать до острой недостаточности печени и смерти.

Анорексия, развивающаяся на фоне любых причина и длящаяся более 2-14 дней – первичное инициирующее событие, ведущее к развитию отрицательного энергетического баланса и липидозу печени кошек. Длительность анорексии до развития липидоза печени кошек поражается любым подлежащим заболеванием (вторичный липидоз печени) и может быть далее первичным или идиопатическим липидозом печени кошек, когда сниженное потребление пищи развивается у внешне здоровых животных (пр. вторично к стрессу).

Патофизиология

Патогенез липидоза печени кошек изучен не полностью. Стартовым механизмом служит анорексия, которая ведет к дефициту пищевых белков и других составляющих, которые в норме позволяют происходить метаболизму жира и его транспортировке из печени. На фоне анорексии происходит избыточная мобилизация липидов из периферический тканей и скопление их в печени, и выраженный стеатоз пересекается с функцией гепатоцитов, ведущих к печеночной недостаточности и холестазу вторичной к сдавления внутрипеченочных холангиол (мельчайших желчных протоков).

Кошки особенно чувствительны к дефициту пищевого протеина и других нутриентов, ввиду их врожденных диетических требований, часть из этих веществ важны в метаболизме и мобилизации жира (особенно метионин, карнитин и таурин), поэтому данный дефицит рассматривается как важный стартовый пункт патогенеза данного заболевания.

Первичные метаболические аномалии ведущие к скоплению триацилглицерола (TAG) в гепатоцитах не полностью изучены, но состоят из нарушения метаболизма незаменимых жирных кислот (FFA). Повышенная секреция диабетогенного гормона (пр. кортизол) и снижение секреция инсулина ведет к развитию отрицательного энергетического баланса. Последовательно, гормон-чувствительное повышение активности липазы и снижение липопротеинлипазы (LPL) совместно вызывают ускорение липолиза жира в незаменимые жирные кислоты (FFAs), которые транспортируются в гепатоциты.

Ожирение является предрасполагающим фактором развития липидоза печени кошек, т.к. ожиревшие кошки имеют больше количество незаменимых жирных кислот (FFAs), которые могут быстро высвобождаться из мест своего отложения. У кошек с липидозом печени описано повышение содержания полученных из жира провоспалительных адипокинов (пр. фактор некроза опухоли альфа) и повышение резистентности лептина. Ожиревшие кошки имеют некоторые компоненты метаболического синдрома людей (пр. резистентность к инсулину, дислипидемия), что ведет к попыткам выявить взаимосвязь между неалкогольным жировым заболеванием печени (NAFLD) и липидозом печени кошек. Однако, NAFLD у людей обычно развивается на фоне избытка питания нежели чем на фоне анорексии, с повышением нежели чем снижением концентрации инсулина, и обычно с менее тяжелым или острым течением. Некровоспалительный компонент стеатогепатита человека, тяжелая форма NAFLD – отсутствуют у кошек с липидозом печени.

По причине плотоядного метаболизма, кошки имеют ограниченную способность к адаптации белковых и жировых метаболических путей для конверсии азота. Поэтому, дефицит незаменимых жирных кислот и аминокислот быстро развивается при анорексии. Сниженный уровень оксалоацетата метохондрий и L-карнитина скрывают способность гепатоцитов к утилизации незаменимых жирных кислота как источника энергии через бета-окисление в цикле трикарбоновых кислот. Это ведет к производству тел кетонов (пр. ацетоацетат и бета-гидроксибутират [BHBA]).

Кошки с липидозом печени имеют дефицит n-3 длинноцепочных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК, PUFAs), важных для гидролиза незаменимых жирных кислот (FFA), окислению запасов триацилглицерола (TAG) в гепатоцитах. Также кошки с липидозом печени имеют повышенную сывороточную концентрацию липопротеинов крайне-низкой-плотности (VLDL), предполагая, что их секреция улучшается, но этого недостаточно для предотвращения липидоза печени с драматической концентрации незаменимых жирных кислот (FFAs) транспортируемых к печени

Вторичный липидоз печения кошек отличается сходным патогенезом, но основное заболевание осложняется более выраженным нейроэндокринным ответом. Вторичный липидоз может наблюдаться у кошек с меньшей степенью ожирения чем те, что представлены с первичным липидозом печени, и даже у кошек с нормальным или худощавым телосложением. Вторичный липидоз может развиваться на фоне любого заболевания, вызывающего анорексию, но чаще это происходит у кошек с панкреатитом, сахарным диабетом, другими заболеваниями печени, воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и новообразованиями.

Любая кошка с анорексией с одновременным заболеванием должна рассматриваться как находящаяся в группе риска развития липидоза печени, и восстановление потребления пищи должно начинаться как можно раньше.

Клинически признаки

Предрасположенность, сочетанные заболевания, история болезни

Возрастная предрасположенность к развитию липидоза печени у кошек – средний и пожилой возраст (средний возраст 7 лет, ранжирует в пределах 1.5-16.0 лет). Породной предрасположенности к заболеванию не выявлено.

Существует предположительная предрасположенность к развитию липидоза печени у самок. Одно изучение выявило, что стерилизованные самки кошек имели концентрацию триацилглицерола (TAG) и снижение количества длинноцепочных полиненасыщенных жирных кислот печени (ПНЖК, PUFA) по сравнению с интактными самками. Омега-3 ПНЖК помогают оксидации через запасы TAG, поэтому может отмечаться повышенный риск развития липидоза печени кошек у стерилизованных самок. В одном изучении, стерилизованные кошки при домашнем содержании, потребляющие сухую пищу, имели повышенный риск развития липидоза печени кошек, предположительно это связано с ожирением.

Важно проводить поиски первичного сочетанного заболевания, который может инициировать анорексию; 50-95% кошек с липидозом печени кошек имели релевантное первичное сочетанное заболевание, примерами могут служить такие патологии как сахарный диабет, панкреатит, воспалительные заболевания печени, желудочно-кишечные заболевания, заболевания почек или новообразования. В одном из недавних изучений, порядка 20% кошек с липидозом печени имели историю недавного стресса (пр. переезд).

Однако, у приблизительно 28% кошек с липидозом печени не удается выявить подлежащих причина анорексии.

Физикальное обследование

Распространенными клиническими признаками липидоза печени кошек являются следующие: анорексия; потеря веса; рвота; и снижения активности. Понос или запор встречаются реже. Птиализм, как проявления гепатоэнцефалопатии или тошноты – отмечаются редко.

Клинические признаки обычно включают желтуху и дегидратацию. Может отмечаться вентрофлексия шеи по причине мышечной слабости или вторично гипокалиемии и/или дефицита тиамина.

Лабораторные исследования

При проведении общего анализа крови, отмечается анемия от мягкой до умеренной, с пойкилоцитозов, тельцами Хайнца, микроцитоз, анизоцитов описаны приблизительно у 24% кошек с липидозом печени.

Биохимическое исследование сыворотки часто выявляет повышение активности ЩФ (100%) и гипирбилирубинемию (97.2%), отражающие тяжелый внутрипеченочный холестаз. Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) у животных с анорексией обычно предшествует повышению общего билирубина и данное изменения должно быстро диагностироваться на ранней стадии.

Другие общие биохимический отклонения при липидозе печени кошек включают гипертриглицеридемию (84.6%) и мягкое или выраженное повышение АЛТ (88.7%), АСТ (87.1%), и креатинкиназы (48.2%). Сывороточная активность гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ, GGT) является маркером послепеченочного холестаза, обычно она находится в пределах референсных значений (74.6%). Некоторые паттерны активности ферментов, пр. большие изменения АЛТ по сравнению с ЩФ, ± повышение активности ГГТ – причина для поиска первичных гепатобилиарных заболеваний. Функциональные тесты печеночных аномалий характерны для печеночной недостаточности, пр. гипоальбуминемия, гипохолестеролемия, гипогликемия, снижения сывороточной мочевины (азот мочевины крови [BUN]) описываются у 40% кошек с липидозом печени. Гипоальбуминемия также развивается при воспалении, избытке гидратации, желудочно-кишечных потерях и потерях белка в третье пространство.

Снижение азота мочевины крови (BUN) и гипераммониемия могут вызываться дефицитом аргинина и кобаламина, или печеночной недостаточностью. Повышение холестерола может развиваться по причине холестаза и мобилизации липидов к периферическим тканям. Низкий холестерол (отмечен в 26% случаев липидоза печени кошек) характерен для печеночной недостаточности или воспалению и был описан как фактор риска развития смерти.

Электролитные нарушения на момент представления или после ВВ жидкостной терапии включают снижение концентрации хлоридов, калия, магния и/или фосфора. Также характерно одновременное повышение концентрации бета-гидроксибутирата (BHBA).

Тесты коагуляции

При липидозе печени кошек распространены отклонения коагуляции (пр. протромбиновое время, время активированного частичного тромбопластина, фибриноген, продукции деградации фибрина, и протеины, вызывающие отсутствием витамина К). Данные проблемы, вызываемые нарушением абсорбции витамина К и снижения факторов синтеза, редко ведут к клинически значимому кровотечению. Перед проведением инвазивных процедур показано добавление витамина К и других факторов коагуляции. Тяжелое кровотечение при биопсии отмечается при тромбоцитопении (<80,000 тромбоцитов/мл), но данные проблемы редки, более характерная находка заключается в увеличении >1.5 раза выше верхних пределов времени активированного частичного тромбопластина (АЧТВ).

Ультразвуковое исследование

УЗИ печени кошек с липидозом обычно выявляет увеличенную с диффузнной гиперэхогенностью печень с эхогенностью больше, чем серповидный жир (примечание. размер печени лучше определяется при обзорной радиографии). Формирование выпота на фоне липидоза печени кошек отмечается крайне редко. У 70% кошек с липидозом печени отмечаются типичные, но неспецифичные ультразвуковые находки. Другие причины данных печеночных наблюдений включают ожирение, холангиогепатит, фиброз, и лимфома. УЗИ наиболее ценно в идентификации особенностей характерных для подлежащих сочетанных заболеваний.

Цитология, гистология

Цитология и гистология способны выявлять вакуолярные изменения скопления липидов и определять процент поражения гепатоцитов. Вторичные внутрипеченочный холестаз и отличимые структурные изменения также характерны при гистологическом исследовании.

Гистологическое исследование может потребоваться для подтверждения некоторых подлежащих заболеваний печени. Цитологическая оценка при помощи тонкоигольной биопсии (ТИБ) менее надежна, и даже может вести к некорректному диагнозу липидоза печени кошек при лимфоме или холангите – данные кошки предположительно имели липидоз печени кошек, но он был вторичен к тяжелом заболеванию печени.

С учетом факта повышенного риска у кошек с липидозом печени (как анестезиологический риск, так и риск кровотечений), начальные диагноз все же основывается на цитологии. Биопсия печени должна рассматриваться если кошки не улучшаются на фоне лечения или если диагностические находки характерны ля подлежащих заболеваний печени.

Фото. Внешний вид печени у кошки при липидозе. Отметьте бледно-коричневый цвет и выраженный сетчатый паттерн. В большинстве случаев, края печени выглядит более закругленными, чем представлено на фото.
Источник. The Cat Clinical Medicine and Management

Рисунок. УЗИ печени с липидозом. Эхогенность паренхимы однородно повышена. Дополнительно, желчный пузырь расширен.
Источник. The Cat Clinical Medicine and Management

Диагностика

Предположительный диагноз липидоза ставится на основании комплекса клинических признаков. Окончательный диагноз липидоза печени кошек может быть подтвержден только при цитологическом или гистопатологическом исследовании печени, и выявлении вакуолярных изменений типичных для скопления липидов с поражением >50-80% гепатоцитов. Патоморфологическое исследование более надежно по сравнению с цитологическим, но хирургический забор биоптатов проводится лишь в крайних случаях (см. выше).

Лечение

Энтеральное кормление и фармакологические стратегии

Основу лечения липидоза печени кошек составляет ранее энтеральное кормление, которое покрывает потребности в протеине и калориях. Проведение эффективного лечения обычно требует установки питательного зонда. Вспомогательное кормление снижает смертность у инфицированных кошек от 90% до ≤40%. Применение фармакологических стимуляторов аппетита не эффективно и на сегодняшний день не рекомендовано.

Принудительное кормление (“force feeding”) также должно строго избегаться у больных кошек по нескольким причинам:
• Принудительное кормление ведет к развитию значительного стресса и феномен инсулинорезистентности, что поддерживает липидоз печени.
• Принудительное кормление может быть опасным для кошки (риск развития аспирационной пневмонии) или для владельца (покусы, царапины).
• Принудительное кормление редко покрывает потребности в калориях больной кошки.
• Принудительное кормление может индуцировать развитие отвращения к печени, феномена уникального для кошек, посредством создания глубокого отвращения к выбранной пище, которое может сохраняться на всю оставшуюся жизнь.

При липидозе печени кошек, животные обычно доставляются в ветеринарную клинику в состоянии дегидратации, электролитных нарушений и подлежащих заболеваний. Данные изменения повышают риск анестезии и проведения инвазивных процедур. Временный носопищеводный зонд и начальное кормление могут проводиться до начала анестезии ввиду своей безопасности, после начальной стабилизации предпочтительно провести установку пищеводного или желудочного зонда, что значительно облегчается кормление и введение препаратов, также эти зонды никак не препятствуют сознательному приему пищи (может занять 12-16 дней или больше).

При проведении анестезии для инвазивных манипуляция следует избегать бензодиазепинов, т.к. они могут ухудшать течение липидоза печени кошек.

Диетические рекомендации

Для энтерального кормления, предпочтению отдается диете с высоким содержанием белка и калорий и обогащением L-карнитином (250 мг/день PO). Хотя дефицит L-карнитина не отмечается в тканях кошек с липидозом печени, его добавление снижает плазменную концентрацию незаменимых жирных кислот (FFA). При исследовании органоидной модели печени, скопление липидов снижается при совместном назначении FFA + L-карнитин, по сравнению по добавлению только незаменимых жирных кислот, и органоидная жизнеспособность повышается. Предположительно, при катаболическом статусе, доступного L-карнитина недостаточно для покрытия потребностей и его добавление приносит пользу.

Ветеринарные коммерческие диеты, составленные для выздоровления, обеспечивают требования по протеину. Не существует доказанных данных о пользе других добавок (пр. таурин, аргинин).

Вначале, расчет калорий учитывает требования энергии покоя (RER). Использование «фактора болезни» не рекомендовано, т.к. это может вести к избыточному кормлению, гипергликемии, дисфункции печени и желудочно-кишечного тракта. Рекомендован постепенный режим кормления, для предотвращения развития синдрома возобновленного кормления (рефидинг-синдром, refeeding syndrome) и предоставления желудочному тракту адаптироваться к объему кормления. Синдром возобновленного кормления вызывается высвобождением инсулина, индукцией массивного сдвига калия, магния и фосфата в клетке. Кормление начинается с 25-33% от требуемой энергии покоя (RER), разделенное на частое кормление, в течение 3-4 дней объем увеличивается до необходимого.

Липидоз печени кошек связан с длительной госпитализацией, в одном из последних отчетов средний срок госпитализации составлял 5 дней (от 1 до 18 дней). Ухудшение птиализма, регургитации, или рвота описано до 38% случаев, это может откладывать кормление, и несет в себе фатальные осложнения.

Поддерживающее лечение

Поддерживающая терапия в виде внутривенных инфузий и противорвотных средством (пр. маропитант и ондансетрон) могут оказывать пользу при коррекции дегидратации, тошноты и рвоты. Критичным пунктом при лечении липидоза печени кошек является коррекция электролитных отклонений. Гипокалиемия может повысить развития энцефалопатического эффекта аммиака и вызывать слабость мышц и запор. Гипомагнезиемия может вызывать рефрактерную гипокалиемию. Гипофосфатемия может вызывать тяжелый гемолиз.

Разумного проводить добавление витамина B12 (кобаламин; 250 мкг/кошка 1 раз в 7 дней, подкожно) и тиамина (100 мг/день PO или ПК). Витамин K (1 мг/кг, ПК, каждые 24 часа в течение 3-5 дней) показан для снижения риска кровотечения (пр. предполагаемые инвазивные процедуры).

Добавление антиоксидантов (пр. гептрал или [S-adenosylmethionine] 20 мг/кг PO каждые 24 часа на пустой желудок и витамин E 100ИЕ PO каждые 24 часа) рекомендовано для системных и печеночных окислительных повреждений.

Урсодезоксихолевая кислота маловероятно окажет пользу и должна избегаться.

Добавление Омега-3 ПНЖК резонно по причине общего дефицита, но широкие исследования отсутствуют.

У кошек с липидозом печени, диеты со сниженным белком не рекомендованы; наоборот, снижение количества пищи, часто кормление малыми порциями и добавки для коррекции гепатоэнцефалопатии (пр. лактулоза) являются предпочтительными. При развитии илеуса, показаны прокинетики (пр. ранитидин и цизаприд). Для веществ метаболизирующихся в печени показана коррекция дозы (пр. маропитант).

Важным пунктом лечения липидоза печени кошек является идентификация и лечения любых подлежащих заболеваний.

Таблица. Препараты и добавки, используемые при лечении липидоза печени кошек.

Прогнозы

Описанная смертность при липидозе печени кошек ранжирует от 12% до 70% и в одном из недавних отчетов средняя смертность составляла 38%. Негативный прогностический маркер на момент обращения в ветеринарную клинику является пожилой возраст. Низкий протеин сыворотки и/или низкий холестерол плюс повышенная активность креатинкиназы умеренно аккуратного предсказывают смертность. При госпитализации, ухудшение гипоальбуминемии, гипераммониемии или гипербилирубинемии, и развитие уменьшение электролитов, гипотензия и неврологические отклонения – обычно связаны со смертью. Снижение концентрации бета-гидроксибутирата BHBA и билирубина при госпитализации обычно связано с благоприятными прогнозами.

 Валерий Шубин, ветеринарный врач