Введение

У пациентов с хронической воспалительной энтеропатией, клинические признаки представлены в срок более чем 3 недели и присутствуют архитектурные изменения слизистой оболочки, особенно при воспалительном инфильтрате (пр. лимфоциты, плазмациты, эозинофилы, макрофаги и/или нейтрофилы). Хроническое воспаление может запускаться иммунным ответом к внутрипросветным антигенам (пр. пищевые аллергены), инфекционным агентам (пр. паразиты, энтеропатогенные бактерии), и бактерии комменсалы (пр. дисбиоз) или может развиваться по причине первичного нарушения регуляции иммунной системы. Во многих случаях, этиология представляется многофакторной. Термин идиопатическое IBD предполагает, что известные причины воспаления толстого отдела кишечника были исключены, испытания с модификацией диеты, антгельминтиками и модуляцией микрофлоры не привели к успеху, и фокус лечения находится на иммуносупрессии.

Описание

Идиопатическое воспаление кишечника у собак и кошек может включать любую часть желудочно-кишечного тракта. В данной статье внимание будет сконцентрировано на воспалениях кишечника, локализованных в толстом отделе кишечника, а именно в ободочной кишке (хронический колит).

При первичном поражении ободочной кишки у кошек и собак, пациенты проявляют хроническую диарею, обычно с примесью слизи и иногда свежей крови, ургентную дефекацию и тенезмы. У данных видом животных с хроническим идиопатическим воспалением ободочной кишки отмечается ее диффузная инфильтрация, преимущественно лимфоцитами и плазмацитами, без тяжелых дефектов слизистой оболочки. Аналогами данного состояния у людей являются болезнь Крона и язвенный колит, которые характеризуется развитием тяжелых дефектов слизистой оболочки в виде стриктур и фистул. Болезнь Крона характеризуется формированием гранулем, а при язвенном колите характерно развития язв ободочной кишки. Этим поражения толстого отдела кишечника у кошек и собак отличаются от поражения у людей.

Эозинофильное воспаление у кошек и собак может быть результатом иммунного ответа на пищевые антигены или паразиты, или представлять специфический тип IBD. Когда воспаление преимущественно нейтрофильное или гранулематозное, то первичная инфекционная этиология (пр. связанный с E. coli гранулематозный колит, Prototheca spp., H. capsulatum, или Pythium insidiosum) должна всегда подозреваться, также вероятна очень тяжелая форма идиопатического воспаления связанного с дисфункцией барьера ободочной кишки и вторичной бактериальной колонизации слизистой.

Этиология и патогенез

Этиология идиопатического хронического колита представляется многофакторной, и включает в себя следующие моменты: барьерная дисфункция; несоответствующий иммунный ответ на бактерии комменсалы и компоненты пищи; дисбиоз кишечника; и генетическая подверженность.

Барьерная дисфункция

Кишечный барьер ободочной кишки состоит из следующих пунктов: слизистый слой; эпителиальная выстилка; и подлежащая собственная пластинка (lamina propria) с ее иммунными клетками. В толстом отделе кишечника, толщина слизистой слоя выше, чем такового в тонком отделе кишечника, и он формирует два отдела: внутренний стерильный слой и свободно прилегающий наружный слой, который обильно колонизирован бактериями. Слизистый слой и эпителий кишечника отделяют микрофлору кишечника от иммунной системы. Брешь в данном барьере позволяет развиваться тесному контакту микрофлоры и иммунной системы слизистой оболочки и запускает устойчивый воспалительный ответ. В дополнение, разрушение эпителия ободочной кишки при остром кишечном повреждения облегчает транслокацию пищевых веществ и бактериальных компонентов и может вести к потере толерантности по отношению к ним.

У людей, острый энтерит является хорошо распознаваемым триггером IBD и синдрома раздраженной кишки. Сходно, собаки с эпизодами острого, тяжелого повреждения кишечника имеют повышенный риск развития долгосрочного кишечного заболевания в последующей жизни. Так, после переболевания парвовирозом в последующей жизни часто отмечалось развитие хронического поноса. Также отмечалась повышенная заболеваемость хроническими кишечными заболеваниями у собак с предшествующими эпизодами идиопатического острого геморрагического поноса. Поэтому, барьерная дисфункция в период эпизода острого энтерита должна представлять важный механизм развития хронической воспалительной энтеропатии у собак.

Кишечная микрофлора (microbiota)

У иммунокомпетентных индивидуумов отсутствует воспалительный ответ на бактерии комменсалы. В эксперименте у мышей, специфическая популяция бактерий была ответственна за толерогенную иммунную системы и за защиту против сенситизации к пищевым аллергенам. Далее, слизистая ободочной кишки свободных от бактерий (стерильных) мышей была дефицитна по регуляторным Т-клеткам (T^regs). Специфические компоненты микрофлоры ответственны за индукцию регуляторных Т-клеток ободочной кишки. Бактериальные продукты, связанные с Тол-образными рецепторами (toll-like receptors), которые индуцируют производство интерлейкина-10 посредством макрофагов собственной пластинки, поддерживается Т-регуляторной экспансией и высвобождением интерлейкина-10 локально и способствует оральной переносимости вредоносных бактерий и пищевых компонентов. Кишечная микрофлора может влиять на слизистый воспалительный ответ через 3 главных механизма: наличие истинных кишечных патогенов; тесный контакт бактерий комменсалов и кишечной слизистой иммунной системы по причине дисфункции кишечного барьера (пр. прямо присоединенные бактерии); и кишечный дисбиоз ведущий к провоспалительному кишечному окружению. Специфическая роль бактерий в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (IBD) поддерживается в экспериментальном изучении у грызунов, которое выявляет что генетически чувствительные индивидуумы не имеют кишечного воспаления если отсутствует микрофлора (germ-free); затем, те же самые грызуны развивали кишечное воспаления после бактериальной колонизации.

В дополнение, клиническое улучшение при антибактериальной терапии (также именуется как диарея, отвечающая на антибиотики [ARD]) может наблюдаться у 10%-20% собак с хронической энтеропатией. Успех лечения очень вероятно развивается при снижении тотальной бактериальной плотности и, потенциально даже более важно, при снижении количества бактерий, присоединенных к слизистой. После прекращения антибактериальной терапии, бактериальный рост возобновляется, и пациенты обычно проявляют рецидив клинических признаков, если подлежащий болезненный процесс не разрешен (пр. дисфункция барьера, хроническое воспаление). Поэтому, ARD не должен наблюдаться как отдельное заболевание, но чаще как компонент многофакторного заболевания.

Кишечный дисбиоз постоянно описывается у людей с IBD и у мелких домашних животных с хронической энтеропатией. На основании новой ратифицированное оценки кишечной микрофлоры у собак, индекс дисбиоза (DI), порядка 70% животных с хронической (воспалительной) энтеропатией имеют дисбиоз. Дисбиоз и воспаление слизистой взаимосвязаны т.к. дисбиоз может вызывать или быть последствием кишечного воспаления. Состояние дисбиоза характеризуется снижением разнообразия резидентной микрофлорой, включая тех, что поражают кишечную барьерную функцию и регуляцию кишечного иммунитета. Здесь также существует обоюдная сигнализация между кишечной микрофлорой и иммунной системой; поэтому, вещества, которые производятся клетками хозяевами, такие как дефенсины, формируют состав кишечной микрофлоры. Нарушения сигнала кишечной микрофлоры могут побочно подвержены влиянию воспалительного ответа у пациентов с хронической энтеропатией.

Генетическая подверженность

Чистая генетическая подверженность к развитию воспалительных заболеваний кишечника (IBD) выявлена у людей, у которых в 8-10 раз повышен риск у первого поколения родственников по сравнению с общей популяцией. Далее, было идентифицировано >150 локусов генов, связанных с повышением риска развития IBD. Часть из них вовлечены в дефектную чувствительность внутриклеточных бактерий, указывающих на связь между подверженность к заболеванию и взаимодействию хозяина с микрофлорой. У собак, при хронической воспалительной энтеропатией повышенная заболеваемость была определена у следующих пород: Немецкая Овчарка, Датский Дог, Лабрадор Ретривер, Ротвейлер, Боксер, и Жесткошерстный Колли, что предлагает генетическую подверженность у данных пород. У людей, генетическая предрасположенность к хроническому воспалению кишечника первично обнаружено в участках главного гена гистосовместимости. В дополнение, часто идентифицируется нарушение гена именуемого как NOD2-CARD15. В ответ на действие бактериальных липополисахаридов, данный локус гена синтезирует продукты, которые активируют NF-kappa-B, факторы провоспалительной транскрипции. Полиморфизм гена NOD2 был определен у различных пород собак. Для примера, нарушения экзона 3 гена NOD2 был описан у Немецких овчарок с IBD. Сходно, у части собак, у некоторых пород собак, определяется нарушение повышения активности тол-подобных рецепторов (TLR4 and 5). Нарушение TLR5 ведет к повышенной чувствительности к флагеллину бактерий. В дополнение, часть собак проявляют мутацию нейтрофильного цитозольного фактора (NCF2) гена. Мутация данного гена описана у собаки породы Боксер с гистиоцитарным язвенным колитом. Другие породы подвержены к лимфангиэктазии и энтеропатии с потерей белка (пр. Ротвейлер, Йоркширский Терьер, Норвежский Нулдехунд, Мягкошерстный Пшеничный терьер), непереносимости пищи (пр. гиперчувствительность к глютену и Ираландского Сеттера), или аллергии (пр. Вест Хайленд Уайт Терьер).

Лечение хронического колита

Первым шагом в лечении хронического колита является противопаразитарная терапия, она может быть проведена на основании данных флотации фекалии, или же назначается эмпирически.

Диетические испытания

Диетическое испытание должно всегда быть первым шагом у пациентов с хронической (воспалительной) энтеропатией, у которых клинические признаки сохраняются после противопаразитарного лечения. Суть в том, что при хроническом колите собак и кошек порядка половины пациентов отвечают на изменение диеты и формируют либо частичную, либо полную ремиссию клинических признаков. При выборе стратегии модификации диеты могут быть предприняты следующие схемы:

1) Диета, обогащенная волокнами (ферментируемые волокна действую как пребиотики или неферментируемые волокна действуют посредством увеличения объема фекалий (bulking); 2) Хорошо-перевариваемая диета с низким остатком; 3) Исключающая диета. При терапии хронического колита у кошек и собак может зачастую требуется проведение нескольких последовательных испытаний с протяженностью каждого в районе 2-3 недель, это помогает подобрать тип пищи с наилучшим эффектом для конкретного пациента. При подозрении на пищевую аллергию, животное получает либо гидролизованную диету, либо диеты с одним источником белка/углеводов, с обязательны последующим подтверждением при возвращении на предыдущее кормление.

Пребиотики и пищевые волокна

Часть собак представленных на прием по причине типичных клинических признаков колита и без гистопатологических изменений хорошо отвечают на добавку волокон, но не все типы волокон имеют сходный эффект. Различные типы волокон должны использоваться с постепенным повышением их объема в диетическом испытании. Ответ должен оцениваться через 2 недели.

Пробиотики

Пробиотики – живые микроорганизмы, которые в адекватном количестве могут вести к выгодам для животного. Положительный эффект основывается на смещении энтеропатогенов, иммунной модуляции и изменения функции кишечного барьера. Т.к. каждый штамм бактерий имеет специфические функциональные свойства, продукты с несколькими различными бактериальными штаммами предположительно лучше, чем продукты с одним штаммом. В модели колита животных, пробиотики могут вести к улучшению заболеваний ободочной кишки.

Текущие данные, основанные не нескольких контролируемых исследованиях у собак и кошек, установили малый клинический эффект пробиотиков у собак и кошек с колитом. Если используются много-штаммовые пробиотики, они должны использоваться совместно с модификацией диеты.

Трансплантация микрофлоры фекалий (FMT)

При трансплантации микрофлоры фекалий, каловые массы от здоровых доноров переносятся в желудочно-кишечный тракт реципиента. Использование FMT достигает быстрого восстановление нормальной микрофлоры. Как при повышении разнообразия микрофлоры, метаболические способности также улучшаются, и патогенетическая бактериальная группа смещается. У пациентов с острыми желудочно-кишечными нарушениями, такие как парвовирусная острая диарея, был зафиксирован положительный эффект единичной процедуры FMT, в дополнение к стандартной терапии. У пациентов с хроническими кишечными расстройствами, FMT только временно улучшает дисбиоз в случае отсутствия разрешения подлежащих болезней. Поэтому, повторные процедуры FMT проводятся каждые 2-3 недели в дополнение к стандартному лечению у собак с хроническими энтеропатиями.

Антибиотики

Лечение антибиотиками должно ограничиваться пациентами с системными воспалительными признаками и используется как последний выбор у пациентов с хроническими энтеропатиями по причине постоянного повреждений резидентной микрофлоры и вносят вклад в формирование резистентных бактерий. Метронидазол (главным образом эффективен против анаэробных бактерий; его доза составляет 10 мг/кг ПО, через 12 часов) или тилозин (антибиотик широкого спектра действия, в дозе 20 мг/кг ПО через 12 часов) могут улучшить клинические признаки посредством снижения тотальных и прикрепленных к слизистой оболочке бактерий. Однако, в изучениях IBD, только 8%-16% отвечают на лечение антибиотиками. Испытание антибиотиками должно рассматриваться после исключения других внекишечных нарушений, кишечных поражений и инфильтрации слизистой грибами и водорослями и после неудачи при соответствующем диетическом испытании в комбинации с модификацией кишечной микрофлоры посредством антибиотиков или FMT. Также, пациенты с умеренными и тяжелым лимфоцитарно-плазмацитарным колитом более вероятно будут отвечать на противовоспалительные препараты чем на антибиотики.

Противовоспалительные препараты

Кроме классических иммуносупрессантов, существуют также локальные противовоспалительные препараты, которые действуют первично в кишечном тракте (будезонид) и специфически на ободочную кишку (сульфасалазин).

Сульфасалазин это про-лекарство, у которого активный ингредиент, 5-аминосалициловая кислота (месаламин) комбинируется с сульфапиридном. Противовоспалительный эффект развивается только в толстом отделе кишечника ввиду метаболизма про-лекарства резидентной микрофлорой, что ведет к высвобождению месаламина (mesalamine); это ведет к снижению синтеза простагладинов и лейкотриена в слизистой ободочной кишки. Полный противовоспалительный эффект должен оцениваться не ранее 10-14 дней от начала лечения. Вероятные побочные эффекты включают развитие сухого кератоконъюнктивита (СКК), острого панкреатита и острой рвоты. Поэтому, должна отслеживается адекватность производства слезы посредством проведения теста Ширмера до начала лечения и в период получения лекарства. СКК обратим если лечение останавливается сразу после возникновения дефицита слезы. Салицилаты могут вызывать токсикоз у кошек и должны использоваться в сниженной дозе. Новые продукты вводятся для избегания данных эффектов: осалазин состоит из молекулы 5-аминосалициловой кислоты, которая высвобождается в толстом отделе кишечника в зависимости от рН.

Будезонид (budesonide) дается только орально, он является очень сильным глюкокортикоидом (в 15 раз сильнее преднизолона) с высокой локальной, но низкой системной активностью, по причине высокого печеночного клиренса. Он имеет слабый минералокортикоидный эффект. Будезонид, даваемый в гарнулах с покрытием, создан для прицельного высвобождения в подвздошной кишке и восходящей ободочной кишке у людей и представляются клинически эффективными у части собак со смешанным воспалением толстого отдела кишечника. Однако, индивидуальная эффективность лечения и системные кортикостероидные эффекты не предсказуемы, и значимое угнетение оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники описано у части собак на фоне лечения будезонидом.

Иммуномодуляция/иммуносупрессия

При отсутствии эффекта от изменений диеты, модуляции резидентной микрофлоры, и у собак при неудаче лечением сульфасалазина, и при исключении инфекционных причин колита (пр. гистопатологически), следующий шаг – противовоспалительные и/или иммуносупрессивные препараты. Иммуносупрессивные препараты чаще других используемые для лечения колита включают преднизолон, циклоспорин и хлорамбуцил. При этом требуется адекватное информирование владельца о всех преимуществах и побочных эффектах препаратов.

Глкюкокортикоиды

Системные глюкокортикоиды обычно является лечением первого выбора и оральный преднизон или преднизолон у собак, или преднизолон у кошек используются чаще других. В случаях поддержания клинической ремиссии требуются дозы высокие дозы ГК, которые вызывают неприемлемые побочные эффекты, многие рекомендуют комбинацию с другими противовоспалительными/иммуносупрессивными препаратами (пр. сульфасалазин, циклоспорин, хлорамбуцил).

Циклоспорин

Циклоспорин – мощный ингибитор клеточно-медиированного иммунитета, который снижает продукцию интерлейкина-2 (IL-2). Изучения показания эффективность у кошек и собак с IBD, особенно в случаях рефрактерным к кортикостероидам. Существуют различные протоколы использования циклоспорина, один из них состоит в следующем: 2 мг/кг ПО через 24 часа с постепенным титрованием дозы до 5 мг/кг через 24 часа для снижения желудочно-кишечных эффектов. Циклоспорин можно использовать с низкими дозами преднизолона (пр. 0.25 мг/кг ПО через 24 часа), что обычно поддерживает собак с хроническим иммунно-опосредованным воспалением в ремиссии. Комбинация преднизолона с циклоспорином обычно хорошо переносится. Дозы всегда должны снижаться до минимальной эффективной дозы.

Хлорамбуцил

Хлорамбуцил – цитостатический алкилирующий препарат, который угнетает пролиферацию быстро растущих клеток. Он успешно используется у собак и с хроническим течением IBD, а также у кошек с алиментарной лимфомой. Хлорамбуцил представляется мощным препаратом для снижения инфильтрации кишечника воспалительными клетками. Комбинация хлорамбуцила и низких доз ГК обычно хорошо переносится. При лечении хлорамбуцилом рекомендовано проводить мониторинг функции костного мозга (пр. ОАК), особенно для исключения нейтропении.

Таблица Фармацевтическое лечение заболеваний толстого отдела кишечника.

C – кошка, D – собака; PO – per os.
Источник. Ettinger's Textbook of Veterinary Internal Medicine – 9 Ed