Введение

Данная статья – всего лишь обзор по гиперадренокортицизму, который не претендует на роль руководства по диагностике и лечению. Для получения более полной информации следует обратиться к специализированным источникам.

Определения

Гиперадренокортицизм – клинический синдром, развивающейся при избытке в организме кортикостероидов.

Синоним: синдром Кушинга

Регуляция синтеза кортикостероидов

Надпочечники – парные эндокринные железы расположенные краниомедиально к почке. Каждая состоит из двух функционально различных эндокринных желез различного эмбрионального происхождения. Мозговой слой ответственен за секрецию адреналина и норадреналина, корковый слой секретирует глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены.

Синтез и высвобождение глюкокортикоидов и андрогенов находится под абсолютным контролем концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ), который секретируется в передней доле гипофиза под воздействием кортикотропин высвобождающего гормона (КВГ) гипоталамуса. Выработка КВГ повышается при низком уровне гидрокортизона в плазме и под воздействием стрессовых факторов, снижается при высоком уровне кортикостероидов плазмы.

Этиология

В развитие гиперадренкортицизма выделяют две основные причины – избыточная выработка кортикостероидов при повышении уровня АКТГ (гипофизарный гиперадренокортицизм), избыточная выработка кортикостероидов надпочечниками в отсутствии повышения уровня АКТГ (надпочечниковый гиперадренокорицизм). Отдельно выделяется ятрогенный гиперадренокортицизм – повышение уровня кортикостероидов при введение их в организм в виде различных препаратов.

Таблица. Причины гипофизарного и надпочечникового гиперадренкортицизма и частота встречаемости.

Гипофизарный гиперадренокортицизм (≈85%)
• Микроаденома гипофиза (≈70%)
• Макроаденома гипофиза (≈30%)
Надпочечниковый гиперадренокортицизм (≈15%)
• Новообразования надпочечников (аденома и аденокарцинома ≈50/50)

Патогенез

Кортизол оказывает различные эффекты на организм. В основном он влияет на метаболизм углеводов, белков и жиров, поддерживая глюконеогенез. Ниже приведены основные изменения в организме при избытке кортикостероидов.

Метаболизм углеводов
• Стимулирует глюконеогенез (повышение отложение гликогена в печени).
• Вызывает развитие вторичного гиперинсулинизма в попытке ограничить активность кортизола.
• Предрасполагает к развитию инсулинорезистентности.
Метаболизм белков
• Стимулирует катаболизм белков с последующим уменьшением объема мышечной ткани.
• Стимулирует превращение аминокислот в глюкозу.
• Стимулирует синтез белков в печени.
Метаболизм жира
• Стимулирует липолиз с последующим высвобождением свободных жирных кислот и глицерола.
• Стимулирует перераспределение жировой ткани.
Воспалительный и иммунный ответ
• Снижение воспалительного ответа.
• Угнетение функции иммунной системы и ослабление иммунного ответа.
Костная ткань
• Остеопороз по причине повышенного катаболизма белков и отрицательным балансом кальция.
Кожа
• Истончение и нарушения заживления по причине повышения катаболизма белков.
• Отложения кальция.
Кровь
• Эритроцитоз.
• Нейтрофилия, лимфопения, эозинопения .
Почки.
• Повышение диуреза по причине нарушения высвобождения АДГ.
• Повышенная экскреция кальция.
Гипоталамус, гипофиз
• Угнетение выработки КВГ и АКТГ

Клинические признаки

Заболеваемость

У собак, заболевание чаще проявляется в среднем и пожилом возрасте (7-12 лет), но вероятно развитие также и у молодых животных. Выявлена породная предрасположенность к гипофизарному адренокртицизму у таких пород как миниатюрный пудель, такса, боксер, бостон терьер, бигль. Новообразования надпочечников чаще развиваются у собак крупных пород, с большей встречаемостью у самок (3:1)

История заболевания

Заболевание развивается постепенно на протяжении нескольких месяцев и владелец обычно не придает значения первым симптомам. Вначале отмечается непереносимость физических нагрузок, собака быстро устает и отказывается взбираться на ступеньки по причине мышечной слабости. Затем развивается полиурия/полидипсия, полифагия, провисание живота, видимая атрофия мышц, участки алопеции на коже.

Данные физикального обследования

Изменения кожи характеризуются двусторонней симметричной алопецией, гиперпигментацией, образованием комедонов, истончением и гипотонией. Вероятно развитие кожного кальциноза (calcinosis cutis), кожной инфекции и демодекоза.

Гипотрофия мышц определяется уменьшением объема мышечной массы конечностей и провисанием живота, при пальпации которого вероятно идентифицировать гепатомегалию. Вероятны изменения со стороны репродуктивной системы в виде атрофии семенников, гипертрофии клитора, простатомегалии у кастрированных самцов. Вероятно также формирование перианальной аденомы у самок и кастрированных самцов.

Другие, более редкие признаки включают в себя разрыв передней крестовидной связки у малых собак, незаживающие язвы роговицы и слепота.

Лабораторные данные

Общий анализ крови часто выявляет повышение гематокрита и стрессовую лейкограмму. В биохимическом профиле характерно значительное повышение ЩФ, повышение АЛТ, гиперхолестеролемия, гипергликемия, снижение уровня мочевины. При анализе мочи часто определяется бактериурия без пиурии, гипостенурия или моча с минимальной концентрацией, вероятна глюкозурия и протеинурия.

Данные радиографии

При обзорной радиографии характерно увеличение печени и объема брюшной полости, вероятно обнаружение кальцификации бронхов, кальциноза кожи, остеопороза.

Диагностика

Предварительный диагноз гиперадреноортицизма – на основании клинических проявлений, для постановки окончательного диагноза используются различные методы для определения уровня гормонов а затем используются методы визуализации гипофиза и надпочечников.

Скрининговые и дифференцирующие тесты.

Определение только базального уровня кортизола в покое имеет ограниченную диагностическую ценность, из за вероятно одинакового уровня у больных и здоровых животных. Чаще всего для постановки диагноза используются следующие тесты: стимулирующая проба с АКТГ; тест супрессии низкими дозами дексаметазона; измерение соотношение кориткостероидов и креатинина в моче, тест определения уровня АКТГ и некоторые другие. Ни один из этих тестов не совершенен, и все они могут давать как ложно положительные так и ложно отрицательные результаты. Описания протоколов исследований и прочих тестов следует смотреть в специализированных руководствах, здесь приводится лишь их краткое описание.

Тест супрессии низкими дозами дексаметазона для подтверждения наличия гиперадренокортицизма как такового. Животному вводится низкая доза дексаметазона и через 8 часов отбирается кровь для определения уровня базального гидрокортизона. У здорового животного отмечается снижение уровня кортизола, у больного животного уровень гидрокортизона остается на высоком уровне (кортизол плазмы ≥ 40 нмоль/л). Достоверность данного теста составляет порядка 90-95%.

Тест измерения соотношения кортизола и креатинина в моче позволяет провести интегрированную оценку производства кортизола за период времени. Он также нацелен на подтверждении наличия гиперадренокортицизма как и предыдущий тест. Положительный результат оценивается при показателе 0,88, отрицательный при 0,98.

Стимулирующая проба с АКТГ проводится в попытке разграничить гипофизарный и надпочечниковый гиперадренокортицизм. После замера базального уровня кортизола проводится инъекций синтетического АКТГ и через 30-60 минут проводится повторный замер уровня кортизола. У собак с надпочечниковым гиперадренокортицизмом происходят значительный рост уровня кортизола, у собак в гипофизарным гиперадренокортицизмом уровень кортизола не претерпевает значительных изменений.

Тест с измерением базального уровня АКТГ также проводится в попытке разграничить гипофизарный и надпочечниковый гиперадренокортицизм. Концентрация эндогенного АКТГ у нормальных собак колеблется от 20 до 80 пг/мл. У собак с новообразованиями надпочечников уровень АКТГ значительно снижается (< 10 пг/кг), тогда как при гипофизарном гиперадренокортицизме отмечается высокий уровень АКТГ (>45 пг/кг).

Диагностическая визуализация

Оптимальными методами визуализации при гипеадренокортицизме являются КТ и МРТ, они позволяют четко разграничить объем и структуру образований гипофиза и надпочечников. УЗИ также позволяет оценить новообразования надпочечников, но для точной диагностики предпочтительны данные КТ и МРТ. При обзорной радиографии вероятна идентификация минерализации в зоне проекции надпочечников.

Лечение

Митотан

Митотан (o,p’- DDD) – вызывает тяжелый и прогрессивный некроз сетчатой и пучковой зон надпочечников, но обычно не затрагивает клубочковую зону. Долгое врем этот препарат служил препаратом выбора в терапии гиперадренокортицизма, но с введением в практику трилостана (trilostane) используется практически только при не операбельных опухолях надпочечников.

Трилостан (trilostane, веторил, vetoryl)

Трилостан (trilostane, веторил, vetoryl) – ингибитор синтеза кортикостероидов и альдостерона в надпочечниках. Действие препарата дозозависимо и обратимо. С введением в практику он практически вытеснил митотан ввиду обратимости действия и малого объема побочных эффектов.

Адреналэктомия и гипофизэктомия.

Одни или двустороння адреналэктомия – метод выбора при новообразованиях надпочечников. Гипофизэктомия проведенная в специализированных клиниках показывает обнадеживающие результаты при гипофизарном адренокортицизме.

Радиотерапия гипофиза

Дает хорошие долгосрочные результаты при новообразованиях гипофиза. Метод требует много времени и средств.

 

Развернутая форма

 

Описание

Гиперадренокортицизм собак (синдром Кушинга) – группа клинических и химических отклонений в организме, развивающаяся в ответ на избыточное содержание глюкокортикоидов. У собак болезнь Кушинга подразделяют на спонтанную и ятрогенную формы. Спонтанный гиперадренокортицизм развивается как результат опухолевого процесса либо в гипофизе, либо в надпочечниках (гипофизарная и надпочечниковая формы). Ятрогенный гиперадренокортицизм развивается при введении в организм кортикостероидов. Вне зависимости от конкретной причины избытка глюкокортикоидов в организме –клинические проявления достаточно сходы, но гиперадренокортицизм собак это не отдельная болезнь, а всего лишь синдром. В данной статье, основное внимание уделено именно спонтанному гиперадренокортицизму собак.

Синонимы: синдром Кушинга, болезнь Кушинга

Сокращения:
АД – артериальное давление
АКТГ – адренокортикотропный гормон;
ГАК – гиперадренокортицизм.
КВГ – кортикотропин-высвобождающий гормон.

Причины

Гипоталамус производит кортикотропин-высвобождающий гормон (КВГ) и вводит его в систему гипоталамуса, под действием этого гормона гипофиз увеличивает выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) и выпускает его в кровоток. При достижении надпочечников, АКТГ стимулирует секрецию кортизола, высокий уровень которого способен угнетать выработку КВГ и АКТГ. Синдром Кушинга развивается при возникновении сбоя в данной системе на любой ее ступени, либо при избыточном поступлении глюкокортикоидов извне. Далее пойдет чуть более подробное описание причин различных форм гиперадренокортицизма собак.

Гипофизарный гиперадренокортицизм

Гипофизарный гиперадренокортицизм собак отмечается при повышении уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) выделяемого гипофизом, что ведет к стимуляции надпочечников и повышению выработки кортизола. Частота встречаемости гипофизарной формы ГАК собак при синдроме Кушинга составляет 80%-85% от всех случаев. Основополагающая причина гипофизарной формы болезни Кушинга собак – развитие активной опухоли гипофиза. В большинстве случаев новообразование доброкачественное, 85% случаев составляет аденома дистальной части гипофиза, в остальных случаях могут развиваться либо аденома промежуточной части гипофиза, либо его карцинома. Размер опухоли чаще не большой, в половине случаев он не превышает 3 мм в диаметре, в остальных случаях диаметр опухоли находится в пределах 3-10 мм. Очень небольшой процент случаев опухоли гипофиза составляют новообразования, превышающие в своем диаметре 10 мм, они могут сдавливать близлежащие ткани и могут в них прорастать (обычно в гипоталамус или таламус). Опухоли гипофиза имеют тенденцию к увеличению в размере, рост опухоли гипофиза значительно диаметра может сопровождаться не только развитием признаков гиперадренокортицизма, но также и неврологической симптоматикой.

Итак, основной проблемой при гипофизарной форме гипоадренокортицизма собак является избыточное образование адренокортикотропного гормона опухолями гипофиза, что ведет к стимуляции пучковой зоны коры надпочечников и повышению уровня кортизола. Секреция АКТГ опухолью может характеризоваться периодичностью и поэтому уровень кортизола в плазме повышен не всегда.

Надпочечниковый гиперадренокортицизм

Надпочечниковый гиперадренокортицизм, так же, как и гипофизарный развивается по причине развития опухоли, только непосредственно в тканях надпочечника. Случаи надпочечникового гиперадренокортицизма составляют 15%-20% от спонтанной формы болезни Кушинга (оставшиеся от гипофизарной формы). Новообразования при синдроме Кушинга собак могут быть как доброкачественные (аденома), так и злокачественные (карцинома), они встречаются примерно в равном соотношении. В зависимости от размера опухоли, можно достаточно уверенно говорить о характере процесса, так опухоли диаметр которых превышает 4 см обычно злокачественные (карцинома). Злокачественные образования надпочечников могут прорастать в прилегающие ткани или метастазировать в печень и легкие. Опухоли надпочечников чаще развиваются только на одной стороне.

Ятрогенный гиперадренокортицизм

Основная причина ятрогенной формы гиперадренокортицизма собак – введение глюкокортикоидов самим владельцем, это может происходить как по назначению ветеринарного врача, так и при самолечении. Системное использование кортикостероидов в высоких дозах применяется для коррекции некоторых аутоиммунных и аллергических заболеваний. При назначении собакам кортикостероидов в виде капель или мазей – синдром Кушинга развивается крайне редко.

Клинические признаки

Средний возраст развития болезни Кушинга у собак составляет 10 лет, начиная с 6-летнего возраста частота встречаемости возрастает, но существуют описания болезни у животных младше 5 лет (болезнь среднего и пожилого возраста). Половая предрасположенность отсутствует, как самцы, так и самки поражаются с одинаковой частотой. Существует породная предрасположенность к развитию ГАК, она задокументирована у таких пород как Пудель, Боксер и Такса, предполагают повышенную частоту заболеваемости у различных терьеров, Бигля, Лабрадор Ретривера. Принято мнение, что гиперадренокортицизм собак можно подозревать вне зависимости от породы животного. Гипофизарная форма гиперадренокортицизма собак чаще развивается у животных с массой тела менее 20 кг (порядка 75%), при надпочечниковой форме половина собак весит более 20 кг.

При сборе истории болезни и физикальном обследовании собаки больной синдромом Кушинга существуют некоторые признаки, обнаружение которых увеличивает степень подозрения на ГАК, и диктует необходимость дальнейшего тестирования. У многих собак развиваются только некоторые признаки, но не все, чем больше признаков выявлено у животного – тем выше степень подозрения.

Наиболее частыми данными истории болезни при болезни Кушинга собак служат следующие: полиурия, полидпсия, полифагия, повышение частоты дыхания, увеличение живота, эндокринная алопеция и умеренная слабость мышц.

Полиурия и полидипсия крайне характерны для гиперадренокортицизма собак, они отмечаются в 80%-85 случаев. Клинически ПУ/ПД проявляются в повышенном приеме воды и мочеиспускании, значимой проблемой может стать необходимость ночного мочеиспускания. Причины полиурии/полидипсии остаются скрытыми.

Увеличение живота также достаточно часто отмечают при болезни Кушинга собак (признак представлен у большинства собак). Предположительными причинами служат следующие факторы: гепатомегалия, снижение силы мышц брюшной стенки, скопление жира в сальнике, увеличение объема мочевого пузыря по причине полидипсии.

Слабость мышц может проявляться в снижении двигательной активности (пр. неохотный подъем по лестнице и запрыгивание в машину) и развивается по причине сдвига катаболизма на фоне избытка глюкокортикоидов и атрофии мышц.

Такие кожные проявления как алопеция туловища без зуда, истончение кожи, отказ от нового роста волос после стрижки – могут быть единственными клиническими проявлениями гиперадренокортицизма собак. Кожные признаки обычно присутствуют во всех случаях синдрома Кушинга собак.

При длительном течении ГАК собак зачастую развиваются изменения характерные для избыточно высокого уровня кортизола в крови – постоянное отсутствие течки, атрофия семенников, вторичный гипотиреоз и изменения связок (слабость связок может вести к их надрыву и хромоте). Значительная полиурия может вести к подтеканию мочи, особенно во сне. Избыток кортикостероидов также ведет к системной гипертензии, резистентности к инсулину при лечении сахарного диабета, повышению уровня холестерола в крови, формированию мукоцеле желчного пузыря и некоторым другим последствиям.

Грозным осложнением синдрома Кушинга собак является повышение свертываемости крови (гиперкоагуляция), которая может закончится тромбозом сосудов (чаще в легких, но может быть и в других местах). При поражении легких развивается дыхательный дистресс с прогнозами от осторожных до неблагоприятных (выздоровление случается достаточно редко и занимает 5-7 дней кислородотерапии).

При формировании макроопухоли гипофиза и распространении ее в таламус и гипоталамус может отмечаться ступор, анорексия, бесцельное блуждание, атаксия, изгиб головы, кружение и поведенческие проблемы. В случае тяжелого сдавления гипоталамуса, развиваются аномалии, связанные с дисфункцией автономной нервной системы (включая адипсию, потерю регуляции температуры, непостоянство ЧСС, нарушения в пробуждении).

Таблица. Признаки при гиперадренокортицизме собак.

Характерные	Нехарактерные	Редкие
Полиурия/полидипсия (ПУ/ПД) Полифагия Часто дыхание Увеличение живота Эндокринная алопеция Гепатомегалия Слабость мышц Атрофия мышц Системная гипертензия	Летаргия Гипергпигментация Комедоны Пиодерма Истончение кожи Плохой рост волос после стрижки Подтекание мочи Инсулино-резистентный сахарный диабет	Синяки Тромбоэмболия Разрыв связок и хромота Паралич лицевого нерва Кожный кальциноз (Calcinosis cutis) Псевдомиотония (скованная походка) Атрофия семенников, снижение либидо Отсутствие течки (персистирующий анэструс) Неврологические признаки Ступор, атаксия, кружение, бесцельное блуждание

Таблица. Медицинские осложнения гиперадренокортицизма собак.

Системная гипертензия
Пиелонефрит
Уролитиаз (фосфат кальция, оксалаты)
Гломерулонефропатия, протеинурия
Застойная сердечная недостаточность.
Панкреатит
Диабет с резистентностью к инсулину
Стероидная гепатопатия
Легочной тромбоэмболизм
Синдром макро-опухоли гипофиза
Дегенеративная миопатия
Псевдомиотония

Диагностика

Начальная диагностическая оценка

При любом подозрении на гиперадренокортицизм собак, вначале проводится оценка простыми методами, они включают в себя общий анализ крови, анализ мочи, определение биохимической панели, УЗИ брюшной полости, обзорное радиографическое исследование грудной и брюшной полостей, измерение системного артериального давления. Эти данные могут повысить или снизить индекс подозрения на синдром Кушинга, и помогают выявить совместные проблемы (пр. инфекция мочевыводящих путей, системная гипертензия), а в случае УЗИ брюшной полости локализовать опухоль надпочечника. Далее собраны характерные изменения при обследовании собак с ГАК.

Таблица. Характерные лабораторные изменения при начальном обследовании животного с гиперадренокортицизмом, а также уровень АД.

Тесты	Отклонения
ОАК	Нетрофильный лейкоцитоз Лимфопения Эозинопения Тромбоцитоз Умеренный эритроцитоз
Биохимический профиль	Повышение ЩФ Повышение АЛТ Гиперхолестеролемия Гиперглицеридемия Липемия Гипергликемия Повышение уровня желчных кислот Снижение азота мочевины
Анализ мочи	Специфическая плотность < 1.020 Признаки инфекции мочевыводящих путей. Проетинурия Умеренная повышение уровня желчных кислот
Артериальное давление	Гипертензия
Тестирование щитовидка	Низкая концентрация Т4

Таблица. Отклонения при радиографическом исследовании грудной и брюшной полостей, а также при УЗИ брюшной полости у собак с ГАК.

Радиография брюшной полости
Улучшение детализации*
Гепатомегалия*
Растяжение мочевого пузыря*
Камни мочевого пузыря
Массы и кальцификация надпочечников
Дистрофическая кальцификация мягких тканей, кожный кальциноз
Остеопороз позвонков

Радиография грудной полости
Кальцификация трахеи и бронхов*
Остеопороз позвонков
Метастазы в легких при карциноме надпочечников
Легочной тромбоэмболизм
Снижение сосудистости легочных полей
Альвеолярный инфильтрат
Увеличение правой легочной артерии
Правосторонняя сердечная недостаточность
Плевральный выпот.

УЗИ брюшной полости
Двустороннее увеличение надпочечников (гипофизарная форма гиперадренокортицизма)*
Массы надпочечников (надпочечниковая форма гиперадренокортицизма)*
Тромбы опухоли (надпочечниковая форма гиперадренокортицизма)
Гепатомегалия*
Гиперэхогенность печени*
Растяжение мочевого пузыря*
Камни мочевого пузыря
Кальцификация надпочечников (надпочечниковая форма гиперадренокортицизма)
Дистрофическая кальцификация мягких тканей.

* - характерные находки

При проведении радиографического исследования на фоне синдрома Кушинга собак, в большинстве случаев обнаруживают следующие изменения: улучшение детализации вторично к повышению отложения жировых тканей в брюшной полости; гепатомегалия по причине стероидной гепатопатии; увеличение мочевого пузыря вторично к полиурии и кальцификация тканей (наиболее выражено в трахее, бронхах, иногда в коже и абдоминальных сосудах). Важным этапом является осмотр области надпочечников для идентификации мягкотканевых масс или кальцификации (находка характерная для опухоли).

УЗИ по сравнению с радиографией – дает гораздо больше данных по определению структуры надпочечников. При этом, ширина надпочечников является наиболее информативным параметром. У здоровых животных она составляет 0.4-0.75 см. При гипофизарной форме ГАК отмечается двустороннее увеличение более 0.8 см (у мелких собак показатели уменьшаются). Односторонняя опухоль характерна при надпочечниковой форме ГАК.

КТ и МРТ дают наилучшую возможность по визуализации гипофиза и надпочечников (МРТ лучше), для повышения эффективности могут использоваться контрастные методы исследования.

Все полученные данные следует трактовать исходя из истории болезни и данных физикального обследования. При проведении данных тестов, характерные для болезни изменения отсутствуют, данные лишь способны ослабить или усилить степень подозрения на синдром Кушинга собак.

Специфическая оценка оси гипофиз-надпочечники

Подозрении на гиперадренокортицизм собак возникает при получении данных из истории болезни, физикального обследования, рутинных лабораторных исследований, радиографического и ультразвукового исследований. Подтверждение тестов проводится посредством специфических эндокринологических тестов. Данные тесты включают в себя следующие виды исследований: определение соотношения кортизола и креатинина в моче, малая и большая дексаметазоновая пробы, тест стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ), оральный тест супрессии дексаметазоном и определение базовой эндогенной концентрации АКТГ. Данные тесты используются как для выявления ГАК как такового, так и разграничения его гипофизарной и надпочечниковой форм. Любой из данных тестов может давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, их всегда следует интерпретировать в сочетании с другими клиническими данными.

Обычно для диагностики синдрома Кушинга как такового у собак используется определение соотношение кортизола/креатинина в моче, для разграничения гипофизарного от надпочечникового гиперадренокортицизма используется малая дексаметазоновая проба, а для обнаружения опухоли надпочечников используется ультразвук. Большая дексаметазоновая проба может использоваться в случае недоступности ультразвука, одна достаточно хорошо разграничивает гипофизарные и надпочечниковые формы гиперадренокортицизма собак. Измерение эндогенной концентрации АКТГ оценивается, когда УЗИ идентифицирует массы надпочечников, но результаты малой дексаметазоновой пробы неубедительны или подразумевают гипофизарную форму ГАК, или, когда находят двусторонние массы. Измерение кортизола в сыворотке само по себе не дает диагностической информации.

Таблица. Диагностические тесты для оценки гипофизарно-надпочечниковой оси у собак при подозрении на ГАК.

Тест	Цели	Протокол	Результаты		Интерпретация
Соотношение кортизола и креатинина мочи	Исключение ГАК	Моча собирается дома	Нормальные		Не подтверждает ГАК
			Повышенные		Показаны дополнительные тесты
Малая дексаметазоновая проба	Диагностика ГАК и разграничение гипофизарной и надпочечниковой форм	Дексаметазон 0.01 мг/кг ВВ, измеряется уровень перед и через промежутки в 4 и 8 часов	4 часа	8 часов
			–	<1.0 µg/dL	Норма
			–	1.0-1.4 µg/dL	Неубедительно
			<50%	>1.4 µg/dL	Гипофизарная форма
			<50% или предшествующее	>1.4 µg/dL и <50% предшествующей	Гипофизарная форма
			>50% предшествующей	>1.4 µg/dL и >50% предшествующей	Гипофизарная или надпочечниковая
Стимуляция АКТГ	Диагностика ГАК	5 µg синтетического АКТ/кг ВВ; измеряется концентрация АКТГ перед и через 1 час	>24 µg/dL 19-24 µg/dL 6-18 µg/dL <6 µg/dL		Предположительно Неубедительно Нормально Ятрогенный ГАК
Большая дексаметазоновоя проба	Разграничение гипофизарной и надпочечниковой форм ГАК	0.1 мг дексаметазона/кг ВВ; уровень кортизола в сыворотке замеряется перед и через промежутки в 4 и 8 часов	Концентрация кортизола
			4- или 8 часов <50%		Гипофизарная форма
			4- или 8 часов <1.4 µg/dL		Гипофизарная форма
			4- или 8 часов >50%		Гипофизарная или надпочечниковая форма
Оральный тест супрессии дексаметазоном	Разграничение гипофизарной и надпочечниковой форм ГАК	Забор мочи на соотношение кортизола креатинина два последующих утра, затем 0.1 мг/кг дексаметазона/кг ПО, на следующее утро сбор мочи	<50%		Гипофизарная форма
			>50%		Гипофизарная или надпочечниковая
Эндогенный АКТГ	Разграничение гипофизарной и надпочечниковой форм ГАК	Требуется специфическая техника сбора	Ниже референсных значений		Гипофизарная форма
			Выше половины референсных значений или больше референсных значений		Надпочечниковая форма
			Ниже половины референсных значений		Недиагностично

Соотношение концентрации кортизола и креатинина в моче

Соотношение концентрации кортизола и креатинина в моче является скрининговым тестом для выявления гиперадренокортицизма собак как такового. Данный тест характеризуется высокой чувствительностью, доступностью и невысокой себестоимостью. Данный тест может комбинироваться с тестом оральной супрессии дексаметазона (см. далее). Недостатком данного теста является отсутствие возможности дифференцировать гипофизарную форму болезни Кушинга от надпочечниковой.

Моча собирается владельцем дома, затем центрифугируется и отправляется в лабораторию (порядка 1 мл). Во избежание влияния стресса, моча должна собираться не менее чем через два дня после визита в клинику. Моча может собираться в любое время, но предпочтение отдается утренней порции, т.к. это отражает уровень креатинина в организме за несколько часов в спокойной обстановке. Для повышения информативности исследования, можно применять исследование мочи двух парных утренних образцов (два последующих дня).

В случае отрицательных результатов данного теста, но сохранении подозрения на наличие гиперадренокортицизма – животное дальше исследуется посредством малой дексаметазоновой пробы и теста стимуляции АКТГ.

В идеале, данный тест не должен проводиться при серьезных заболеваниях, т.к. многие болезни могут изменять результат. Тест можно отложить, вначале купировать болезнь.

Малая дексаметазоновоя проба (тест супрессии малыми дозами дексаметазона)

Малая дексаметазоновая проба – тест выбора при спонтанном синдроме Кушинга собак.

В нормальном состоянии, даже относительно малая доза дексаметазона введенная внутривенно угнетает синтез адренокортикотропного гормона в гипофизе, это сопровождается длительным снижением уровня кортизола в сыворотке крови. При аномалии гипофиза у собак с гиперадренокортицизмом снижение уровня АКТГ происходит не столь значительно, и введение дексаметазона ведет лишь к некоторому снижению уровня кортизола, однако не более чем на 8 часов. При опухолях надпочечников, дексаметазон не ведет к изменению концентрации кортизола в сыворотке крови.

Нормальные результаты малой дексаметазоновой пробы не исключают ГАК на 100%, также как аномальные результаты не подтверждают болезнь на 100%. Результаты могут изменяться при одновременном назначении антиконвульсантов, при стрессе, введении кортикостероидов и некоторых ненадпочечниковых заболеваниях.

Малая дексаметазоновая проба обычно угнетает выработку АКТГ у порядка 60% животных с гипофизарной формой (через 4 часа), при надпочечниковой форме никакой супрессии не происходит, и также у порядка 40% собак с гипофизарной формой. Супрессия определяется через 4 часа после инъекции дексаметазона, и должна составлять менее 1.4 µg/dL, через 4 часа концентрация кортизола на 50% ниже базовой, или через 8 часов на те же 50%. Важная составляющая малой дексаметазоновой пробы – измерение кортизола именно через 8 часов, у здоровых собак он обычно менее 1.0 µg/dL (обычно менее 0.5 µg/dL), при гипофизарной и надпочечниковой формах ГАК концентрация обычно выше 1.4 µg/dL.

Дифференциация между гипофизарной и надпочечниковой формами должна полагаться на результаты УЗИ брюшной полости, данные большой дексаметазоновой пробы и эндогенной концентрации АКТГ плазмы. Сама по себе тест дифференцирует между двумя формами синдрома Кушинга в 40% случаев (приблизительно).

Оральный тест супрессии дексаметазоном

Владелец инструктируется в сборе двух образцов мочи каждое последующее утро и хранении их в холодильнике. После сбора, владелец задает три дозы дексаметазона через рот (0.1 мг/кг/доза) с интервалом в 8 часов. Моча собирается в утро третьего дня, и три образца поступают для измерения соотношения кортизола/креатинина. Первые два образца используются для скрининга ГАК. Аномальные отклонения подтверждают ГАК, нормальные показатели исключают болезнь. Если два образца с отклонениями, получают среднее значение в виде базовой линией и сравнивают с показателем исследования третьей порции.

Собаки описываются отвечающие на супрессию если результаты третьего образца менее на 50%. Собаки, проявляющие супрессию подозреваются в гипофизарной форме ГАК, тогда как не отвечающие на супрессию должны иметь либо надпочечниковую, либо гипофизарную формы.

Тест стимуляции АКТГ

Данный тест – золотой стандарт для диагностики ГАК, для идентификации ятрогенного ГАК и мониторинга лечения трилостаном и митотаном. По причине проблем с чувствительностью (PDH, 80%-83%; ADH, 57%-63%) и специфичностью (59%- 93%) и стоимостью синтетического АКТГ, диагностическая ценность как скринингового теста спонтанного ГАК меньше чем малой дексаметазоновой пробы. Тесты стимуляции АКТГ не разграничивают гипофизарный и надпочечниковый ГАК. Протокол теста в таблице выше.

Большая дексаметазоновоя проба (Тест супрессии высокими дозами дексаметазона)

Опухоли надпочечников делают независимыми функцию надпочечников от уровня АКТГ гипофиза; не смотря на дозу, дексаметазон не должен угнетать концентрацию кортизола в сыворотке в случаях опухоли надпочечников. Наоборот, индуцируемая дексаметазоном супрессия секреции АКТГ из опухоли гипофиза вариабельна и может зависеть от дозы дексаметазона. Назначение высоких доз дексаметазона должно угнетать секрецию АКТГ в гипофизе у большинства собак с гипофизарным ГАК. Протокол большой дексаметазоновой пробы сходен с таковым при малой дексаметазоновой пробой, за исключением повышения дозы дексаметазона. Супрессия определяется как 4- и 8-часовое снижение концентрации кортизола менее чем 1.4 µg/dL (40 nmol/L) или снижение концентрации кортизола ниже 50% от базовой. Любая собака с данными критериями наиболее вероятно имеет гипофизарный ГАК. Если собака не отвечает на данные критерии, это говорит о недостатке супрессии. Порядка 25% собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом и 100% с надпочечниковой болезнью Кушинга не отвечают на супрессию.

Эндогенная концентрация АКТГ

В большинстве случаев, для дифференциации гипофизарной и надпочечниковой форм болезни Кушинга достаточно малой дексаметазоновой пробы и УЗИ брюшной полости. Эндогенная концентрация АКТГ может определяться только при получении сомнительных результатов вышеперечисленных диагностических процедур. Собаки с надпочечниковой формой ГАК должны иметь сниженную концентрацию АКТГ в плазме крови, тогда как при гипофизарной форме – концентрация АКТГ будет повышена. Самая частая проблема при проведении данного теста – плохая чувствительность. Для хорошо исполненного теста должна использоваться профессиональная и опытная лаборатория, которая обеспечивает инструкциями ветеринара по забору, хранению и доставке образцов крови.

Противоречивые результаты тестов

При всех тестах на синдром Кушинга у собак существует вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. При получении сомнительных результатов по одному тесту применяется либо его повторение через некоторое время, либо проведение другого теста. Данные тестов всегда должны рассматриваться в комплексе с другими данными обследования (история болезни, физикальное обследование, лабораторные данные и пр.). Переход лечения начинается только при получении достоверных результатов тестов на ГАК.

Лечение

Опции лечения и прогнозы варьируют в зависимости от формы гиперадренокортицизма, именно поэтому важно разграничить гиофизарный от надпочечникового ГАК на периоде диагностики. При гипофизарной форме синдрома Кушинга собак чаще используется консервативное лечение трилостаном и митотаном, большинство врачей отдает предпочтение именно трилостану. Лишь небольшое количество специализированных клиники Европы и США способны выполнять операцию по удалению гипофиза. При надпочечниковой форме гиперадренокортицизма, методов выбора является удаление опухоли надпочечника. Выполнение операции может встретить ряд препятствий, и в таких случаях используют консервативное лечение сходное с таковым при терапии опухоли гипофиза (тот же трилостан).

Существует некоторая легенда о том, что длительность жизни собак при лечении и без него одинаковая, но статистические исследования отсутствуют. Данное утверждение может быть верно для некоторых собак, но не для всех. Важным пунктом при лечении синдрома Кушинга является тот факт, что терапии значительно улучшает качество жизни, как животного, так и владельца. С другой стороны, лечение показано не для всех собак с установленным ГАК, и решение принимается сугубо индивидуально. Решение о начале лечения должны рассматривать такие факторы как качество жизни собак и владельца и развитие побочных эффектов. Важным фактором является стоимость терапии, т.к. цена и трилостана и митотана значительна. Другими словами, решение о начале терапии синдрома Кушинга принимает сам владелец собаки после полного информирования со стороны ветеринарного врача и предоставления информации о преимуществах и недостатках. Важный пункт обсуждения начала лечения больного животного – необходимость пожизненной терапии, признаки ГАК возвращаются сразу после отмены препаратов. При выборе хирургического лечения ГАК собак – важен профессионализм ветеринарной клиники, при этом всегда следует обращаться в специализированную ветеринарную клинику.

Любой вид лечения гиперадренокортицизма собак очень объемен, требует профессионализма со стороны ветеринарного врача и изучения дополнительной информации. Варианты хирургического лечения допустимо проводить лишь в специализированных ветеринарных клиниках (не все доступно на территории России). Далее будет представлена общая информация по вариантам лечения ГАК собак.

Консервативное лечение

Для консервативного лечения гиперадренокортицизма собак чаще используется трилостан и митотан. В России легко доступен ветеринарный препарат Трилостана под названием Веторил (Vetoryl), он наиболее широко применяется для лечения синдрома Кушинга у собак.

Трилолостан (Trilostane, Vetoryl, Dechra)

Широко используется для лечения ГАК собак в цивилизованном мире на протяжении многих лет. Трилостан является аналогом синтетических стероидов, угнетающим фермент надпочечников 3β-HSD, и тем самым снижает превращение прогестерона в конечные продукты (включая кортизол и альдостерон). Преимущество при использовании трилостана – высокая эффективность препарата и возможность мониторинга успеха лечения при проведении теста стимуляции АКТГ. Недостатком препарата является достаточно высокая частота развития побочных эффектов, хоть она и ниже чем у митотана. Несмотря на то, что на фоне лечения трилостаном следует ожидать обратимого угнетения надпочечников, в небольшом проценте длительного лечения развивается их необратимый некроз с постоянным дефицитом кортизола ± альдостерона.

Цели лечения трилостаном включают клиническое улучшение без развития признаков болезни, угнетение адренокортикального ответа на АКТ, нормальные значения соотношения кортизола/креатинина в моче. Трилостан проявляет свой эффект как при гипофизарной, так и при надпочечниковой форме гиперадренокортицизма собак, его эффективность составляет порядка 90%. Цель лечения трилостаном – улучшение клинических признаков без развития побочных эффектов. Для оценки эффективности терапии и корректировки дозы используется тест стимуляции АКТГ. Для оценки уровня альдостерона применяется исследование электролитов плазмы крови. Побочные эффекты трилостана включают летаргию, рвоту и электролитные сдвига (характерно для гипоадренокортицизма). При развитии побочных эффектов, препарат отменяется или доза его уменьшается до минимальной.

Митотан

Лечение митотаном расценивается как достаточно эффективное, но применяется лишь после неэффективности терапии трилостаном (ввиду большей частоты развития побочных эффектов). Существует несколько протоколов, в том числе и использование митотана для разрушения коры надпочечников. После появления трилостана, использование митотана отходит на второй план, и схемы лечения им следует искать в специализированных источниках.

Кетоконазол

Кетоконазол обратимо ингибирует синтез стероидов в надпочечниках, оценка эффективности лечения проводится при выполнении теста стимуляции АКТГ через 10-14 дней после начала лечения. Цели лечения кетоконазолом сходны с таковыми при терапии трилостаном. Порядка 20%25% собак не отвечают на лечение данным препаратом, как результат плохого всасывания в кишечнике. Побочные эффекты при лечении включают признаки развивающиеся по причине снижения уровня кортизола, и включают в себя летаргию, анорексию, понос и рвоту. К несчастью, при использовании кетоконазола трудно контролировать признаки синдрома Кушинга собак без создания проблем со снижением уровня кортизола в крови. В последнее время кетоконазол практически не используется в терапии ГАК собак.

Облучение гипофиза

Ввиду высокой встречаемости при синдроме Кушинга собак опухолей гипофиза в роли причины, в порядке половины случаев данные массы растут на протяжении 1-2 лет, в конце вызывая сдавление и прорастание в прилегающие ткани и вызывают развитие синдрома макроопухоли гипофиза. У собак лучевая терапия эффективно уменьшает размер новообразования и приводит к разрешению неврологических признаков на фоне синдрома макроопухоли гипофиза. Данный вид лечения отличается слабой доступностью, т.к. единичные клиники цивилизованного мира способны провести данный вид лечения.

Оперативное лечение

Адреналэктомия (удаление надпочечников)

Адреналэктомия – лечение выбора при опухолях надпочечников, данный вид операции отличается повышенной технической трудностью и значительной частотой интраоперационных и послеоперационных осложнений. Смертность при адреналэктомии вариабельно, но в среднем может достигать 25%. Поэтому данный вид операции должен выполняться только в специализированных ветеринарных клиниках с круглосуточным стационаром.

Ветеринарные врачи должны быть достаточно реалистичными в предложениях пациентам с ГАК удаление надпочечников, и в ряде случаев лучше альтернативой операции служит паллиативное лечение (особенно касается пожилых собак, при повышениях наркозного риска или ожидании хирургических или постхирургических проблем, а также в случае метастазирования первичной опухоли)

Гипофизэктомия (удаление гипофиза)

В гуманной медицине, операция по удалению опухоли гипофиза рассматривается как операция выбора при гипофизарной форме синдрома Кушинга. Сходную операцию экстраполировали в ветеринарную медицину, не смотря на количество осложнений – она рассматривается как реальная опция лечения ГАК собак. Проблема лишь в доступности, даже на территории США лишь единичные ветеринарные клиники способны грамотно исполнить данный вид хирургического лечения.

Терапия совместного сахарного диабета на фоне гиперадренокортицизма собак

Сахарный диабет при синдроме Кушинга развивается достаточно часто, ввиду того что избыток кортикстероидов провоцирует развитие инсулинорезистентности клеток. У большинства собак, сахарный диабет при этом плохо контролируется инсулином, пока не начато лечение гиперадренокортицизма. При лечении этих двух совместных заболеваний, упор делается именно на терапию избытка кортикостероидов в крови, при успехе лечения может пропасть необходимость в инсулинотерапии.

Прогнозы

 

Среднее время жизни после успешного удаления опухоли надпочечников находится в пределах 492-953 дней, часть собак живут порядка 5 лет после операции. Лучшие прогноз при доброкачественной опухоли надпочечников, при злокачественности и инвазии опухоли в прилегающие ткани прогнозы значительно ухудшаются и животное гибнет в течение 1-2 лет с момента постановки диагноз. Среднее время жизни при лечении трилостаном и митотаном составляет порядка 353 дней (95-528 дней) и 102 дня (43-277 дня) соответственно. Среднее время жизни собак после диагностики опухоли гипофиза составляет порядка 30 месяцев, молодые животные обычно живут дольше. Многие животные в конце концов умирают или подлежат усыплению либо по причине осложнения синдрома Кушинга, либо по причине других возрастных проблем. 

Валерий Шубин, ветеринарный врач, г. Балаково.