Введение

Препараты для анестезии могут определяться как лекарства используемые для индукции потери чувствительности, как с потерей сознания так и без нее. Термин адъювант (adjunct – помощник, адъюнкт) может быть применен для описания препаратов не являющихся истинными анестетиками, но широко используемым при анестезии для получения желательных эффектов (пр. седация, миорелаксация, анальгезия, реверсия, нейромышечный блок, парасимпатический блок). Ввиду того, что адъюванты используются как часть сбалансированной анестезии, они обычно включаются в изучение препаратов для наркоза.

Препараты используемые при анестезии могут быть классифицированы опираясь на несколько принципов. Исходя из пути введения, выделяют ингаляционные, инъекционные, оральные и локальные препараты для анестезии. Исходя из времени введения в период анестезиологического пособия, они могут быть преанестетическими, индукционными и поддерживающими. В зависимости от места воздействия, различают препараты для общей и локальной анестезии. Седативные и транквилизирующие препараты ведут к успокоению животного. Анальгетики предотвращают и контролируют проявления боли. Многие из препаратов могут проявлять те или иные свойства одновременно, например, альфа2 агонисты проявляют свойства седации, анальгезии и миорелаксации.

Препараты для анестезии, исходя из конкретной точки приложения к рецепторам, могут быть классифицированы как агонисты, частичные агонисты, смешанные агонисты–антагонисты и антагонисты. После введения анестетика или адьюванта в организм, он попадает в кровь и связывается со специфическим рецептором (одним или более) клеток мишеней. После связи с тем или иным рецептором, препарат воздействует на него, вызывая один или более эффект. Большинство анестетиков выступают в роли агонистов тех или иных рецепторов, они связываются с ними и стимулируют клетки (ткани) мишени. Антагонисты связываются с рецепторами, но не стимулируют их, использование данных препаратов после агонистов приводит к исчезновению действия последних (чаще к пробуждению), их часто именуют реверсивными препаратами. Частичные агонисты связываются с определенными рецепторами с последующей частичной (мягкой) их стимуляцией. Агонисты–антагонисты связываются с более чем одним типом рецепторов, одновременно стимулируют один тип и блокируют другой.

Ниже пойдет более подробное описание препаратов для наркоза, исходя из которого – препарат можно отнести к тому или иному классу. Для безопасного и эффективного использования препаратов для анестезии, ассистент должен знать их основные эффекты, зачастую носящий дозо-зависимый эффект, воздействия которых могут быть разделены на желательные (пр. седация, анальгезия) и не желательные или побочные (пр. брадикардия, гипотензия).

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты нашли широкое применение в практике анестезии мелких домашних животных, они блокируют действие на организм парасимпатической нервной системы, наиболее значимыми из которых является брадикардия и повышенная саливация. В практике чаще применяется атропин, но может быть использован также гликопирролат, который обладает более мягким действием (по сравнению с атропином). Антихолинергические препараты можно отнести к адьювантам, они широко применяются как компонент сбалансированной анестезии.

Возбуждение парасимпатической нервной системы клинически сопровождается такими значимыми эффектами как брадикардия (снижение ЧСС), повышение секреции слезы и слюны, повышение секреции слизи в органах дыхания, повышение активности ЖКТ, сужение зрачка (особенно у кошек), бронхоконстрикция и ларингоспазм на фоне раздражающего действия интубационной трубки. Стимуляция парасимпатической нервной системы (обычно вагуса или блуждающего нерва) в период анестезии может происходить при эндотрахеальной интубации, тракции висцеральных органов (висцеровагальный рефлекс), манипуляциях на глазу и некоторыми препаратами для наркоза (чаще альфа2-адренагонистами). Антихолинергические препараты блокируют данные эффекты, но обладают также значительными побочными эффектами, они могут привести к нарушению ритма, избыточной бронходилатации, значительному расширению зрачка и застою пищевых масс в органах ЖКТ (хилеус). Расширение бронхов может значительно повысить мертвое пространство, что повышает риск гипоксии. Также, данные препараты способны привести к отеку и утолщению слизистой дыхательных путей (особенно у кошек), что может сопровождаться их перекрытием (блокированию). Расширение зрачка (мидриаз) ведет к трудностям интерпретации зрачкового рефлекса на воздействие света. Снижение секреции слезы может вести к высыханию роговицы, в данных случаях лучше использовать защитную глазную мазь.

Часть анестезиологов используют препарат постоянно в рутинной премедикации, другая часть, прибегает к нему крайне редко. За последнее время отмечается тенденция к сокращению антихолинергических препаратов при проведении рутинных анестезиологических пособий, ввиду вероятности развития серьезных побочных эффектов (аритмия, скопление секрета в дыхательных путях, снижение продукции слезы, мидриаз).

Транквилизаторы и седативные препараты

Транквилизаторы – группа препаратов, в ответ на введение которых у животного снижается уровень беспокойства, но пациент находится в бодрствующем состоянии (может гулять). Седативные препараты – лекарства значительно снижающие ментальную активность и ведущие к выраженной сонливости. Однако, большинство ветврачей используют данные термины как взаимозаменяемые (ставят знак равно), по причине трудности отнесения конкретного препарата к тому или иному классу (перекрытие действия). Для примера, диазепам обладает в первую очередь транквилизирующим действием, тогда как у альфа2-адернагонистов больше выражен седативный эффект. Наиболее широко в ветеринарной практике используются такие группы препаратов как бензодиазепины, фенотиазины и альфа2-адренагонисты.

Транквилизаторы и седативные препараты обычно используются для успокоения пациентов при небольших процедурах, таких как груминт, диагностическая визуализация, отбор крови, стрижка когтей и лечение ран. Они также используются в качестве премедикации и вызывают специфические эффекты, такие как анальгезия и миорелаксация. Каждый из этих препаратов имеет особые свойства, и должен быть выбран в зависимости от желаемых. Например, декмедетомидин (альфа2 адренагонист) ведет к анальгезии и миорелаксации, тогда как ацепромазин минимизирует вероятность рвоты и развития аритмии. Часто для получения комбинированного эффекта транквилизаторы и седативные препараты используются в сочетании с другими анестетическими агентами (сбалансированная анестезия).

При использовании седативных и транквилизирующих препаратов, ассистент не должен оставлять животное без присмотра, пациент в любой момент может пробудиться с последующей самотравматизацией. Другой риск их использования отмечается у брахицефалических пород собак, седативные препараты расслабляют ткани гортани, что может сопровождаться жизнеугрожающим дистрессом как во время введения в наркоз так и при пробуждении. Также, существуют риск внезапного пробуждения и агрессивного поведения (особенно в ответ на болевой стимул), что может закончиться травмами у персонала и владельцев.

Фенотиазиновые транквилизаторы

Фенотиазиновые транквилизаторы (классифицируемые как большие транквилизаторы) – группа не контролируемых, водорастворимых препаратов. Из этой группы фенотиазинов, в ветеринарной практике нашел широкое применение препарат ацепромазина малеат. Основная область применения ацепромазина – седация перед операцией, что позволяет улучшить качество индукции в наркоз, улучшить пробуждение и снизить дозу общих анестетиков. Ацепромазин может быть использован как в монорежиме, так и в сочетании с другими препаратами.

Ацепромазин имеет сложный, до конца не изученный механизм действия. Основной эффект включает депрессию центров головного мозга и блокирование альфа1-адренергических рецепторов (допаминовых и гистаминовых). Действие ацепромазина включает умеренную или среднюю седацию (основной эффект), а также противорвотные и антиаритмические эффекты. В отличии от многих агентов, он вызывает не значительную дыхательную и сердечную депрессию. Основной путь введения – внутримышечный (изредка внутривенный), существует так же таблетированная форма, которая не нашла широкого применения. Начало действия обычно отмечается через 15 минут после В/М инъекции, пик действия отмечается через 30-60 минут, длительность действия у кошек и собак составляет порядка 4-8 часов (до 48 часов у пациентов группы риска).

Метаболизируется в основном печенью, медленно проникает через плацентарный барьер. После введения ацепромазина, действие не обратимо, т.е. не существует реверсивных препаратов. Передозировка ацепромазина не поддается коррекции адреналином (введение ухудшает ситуацию), лучше использовать фенилефрин или норэпинефрин на фоне гидратации и холинолитиков.

Уровень седации ацепромазина выше у собак, чем у кошек, общий уровень успокоения при использовании ацепромазина выражен меньше, чем при использовании альфа2-адренагонистов. Ацепромазин не обеспечивает контроля боли (не анальгетик). Он снижает порог возбудимости для судорог, многие авторы полагают, что использование ацепромазина способно индуцировать эпилептиформные припадки у животных с исходной предрасположенностью (снижает порог возбуждения).

Ацепромазин блокирует альфа1-адренергические рецепторы симпатической нервной системы, и выраженные побочные эффекты связаны именно с этим. Основной побочный эффект ацепромазина – дозозависимая периферическая вазодилатация, которая сопровождается гипотензией (вплоть до коллапса) с рефлекторным повышением ЧСС и гипотермией.

На сердце, препарат оказывает сложное действие, чаще отмечается тахикардия в ответ на гипотензию, но, при увеличении дозы – может развиваться брадикардия. Одно из важных свойств ацепромазина – защита сердца от желудочковой аритмии, которая может вызываться рядом анестетиков (чаще барбитураты). Ацепромазин, даже в низких дозах проявляет выраженный противорвотный эффект, это может быть полезно во время наркоза, иногда данный феномен используют при перемещение животных на транспорте.

Основной пусть использования ацепромазина – внутримышечная инъекция перед наркозом (обычно за 15 минут до индукции), после чего животное помещается в тихое место. Используемая инъекционная доза ацепромазина обычно значительно ниже заявленной производителем, он применяется в дозе 05-0,1 мг кг, с максимальной дозой 3 мг у собак и 1 мг у кошек, повышение дозы не углубляет седации, но повышает риск развития гипотензии. Внутривенное введение проводится крайне редко и с минимальной скоростью.

Следует помнить, что введение ацепромазина может сопровождаться парадоксальным поведением со стороны животного (особенно у возбужденных пациентов) в виде возбуждения или агрессии, данный эффект разрешается в течение 48 часов после наркоза. Следует инструктировать владельца о данном феномене, и о возможных побочных эффектах.

Существует некоторая предрасположенность у животных к действию ацепромазина, большие предосторожности следует соблюдать при использовании препарата у собак гигантских пород, гончих и боксера – высока вероятность развития тяжелой брадикардии и гипотензии. У колли и австралийской овчарки, доза должна быть уменьшена на 25% (во избежание длительной седации), у терьеров и кошек отмечается некоторая резистентность к действию ацепромазина.

Также, большие предосторожности в применение ацепромазина должны соблюдаться при использовании у педиатрических и гериатрических пациентов, у истощенных животных и пациентов с сердечной и/или печеночной недостаточностью, это может сопровождаться увеличением длительности седации и повышением вероятности развития побочных эффектов.

Бензодиазепиновые транквилизаторы (бензодиазепины)

Бензодиазепины, именуемые как малые транквилизаторы – это группа контролируемых препаратов (за исключением золазепама, составляющего золетила), с обратимым действием – есть реверсивный препарат флумазенил). Данная группа препаратов нашла широкое применение в ветеринарной практике, но они редко используются в монорежиме, чаще в комбинации с другими препаратами для наркоза. Наиболее широкое применение нашли такие препараты как диазепам, золазепам и мидазолам. Основной путь введения – внутривенный или внутримышечный (искл. диазепам).

Основной фармакологический эффект бензодиазепинов – угнетение ЦНС, точный механизм действия которого не определен, предположительно, действие развивается посредством повышения активности гамма оксимасляной кислоты (ГОМК), и угнетения нейтротрансмитеров в головном мозгу. Седативный эффект данных препаратов достаточно не надежен, при использовании в монорежиме, у молодых и здоровых животных чаще отмечается атаксия, дисфория, возбуждения, иногда агрессия. Седативный эффект может развиваться только у пожилых и ослабленных болезнью пациентов.

Бензодиазепины обладают выраженным миорелаксирующим и противосудорожным эффектом, при сочетанном применение с другими препаратами общей анестезии – значительно снижают их дозу. Исходя из этого, данные препараты нашли широкое применение в схемах сбалансированной многокомпонентной анестезии, и в основном применяются у пациентов группы риска.

Бензодиазепины ввиду выраженной противосудорожной активности, широко применяются в сочетании с препаратами, потенциально способными вызывать судороги (включая кетамин и локальные анестетики). Также, они могут являться препаратом выбора для сбалансированной анестезии у животных с исходными судорожными расстройствами.

Диазепам отличается отсутствием водорастворимости (исходный препарата содержит 40% пропиленгликоля) и не может смешиваться с другими водорастворимыми препаратами (за исключением кетамина). Хотя и не рекомендовано производителем, диазепам обычно смешивают в одном шприце с кетамином, что ведет к формированию достаточно стойкого раствора. С другими компонентами, диазепам может вести к формированию преципитата и нарушению ожидаемого действия. Диазепам также не должен храниться в пластиковых емкостях, потому как абсорбируется стенками. Диазепам при внутримышечном введении вызывает значительную болезненность и плохо всасывается, поэтому, основной его путь введения – медленный, внутривенный. При быстром внутривенном введении может отмечаться брадикардия, гипотензия и апноэ.

Мидазолам и золазепам отличаются хорошей водорастворимостью, и могут быть использованы в комбинации с другими водорастворимыми препаратами в одном шприце. Отличительной чертой действия бензодиазепинов является быстрое наступление действия (менее 15 минут после внутримышечного введения для мидазолама и золазепама) и короткой продолжительностью действия (от 1 до 4 часов).

Первичные побочные эффекты бензодиазепинов заключаются в угнетении ЦНС, при использовании у животных в монорежиме, могут возникнуть трудности в поведении (дизориентация, возбуждение, дисфория, иногда агрессия). Также, бензодиазепины проникают через плацентарный барьер и могут вести к депрессии новорожденных при операции Кесарево сечение. Следует помнить, что бензодиазепины не обладают анальгетической активностью, и редко ведут к седации в монорежиме.

В терапевтических дозах, бензодиазепины оказывают минимальный эффект на функции ССС и органов дыхания. Это свойство делает их особенно полезными при использовании у животных группы риска.

Антагонист бензодиазепинов – флумазенил, достаточно легко обращает их действие, но крайне редко используется, ввиду низкой необходимости и высокой стоимости.

Альфа2-адренагонисты

Альфа2-адренагонисты (син. альфа2-агонисты α2-агонисты) – группа не контролируемых, реверсивных препаратов, используемых как отдельно так и в комбинации с другими препаратами при анестезии МДЖ. В ветеринарной практике используются такие препараты группы альфа2-адренагонистов, как ксилазин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин. Медетомидин является предшественником дексмедетомидина и практически не используется в развитых странах. Ксилазин годами использовался при анестезии МДЖ, но в последнее время его практически вытеснил дексмедетомидин, по сути – единственный препарат данной группы, широко используемый в современной ветеринарии.

При использовании в монорежиме, препараты нашли широкое применение при седации молодых здоровых животных для малых процедур, таких как радиография, лечение ран и смена повязок. При малых процедурах и использовании альфа2-агонистов в монорежиме, последующее назначение реверсивных препаратов позволяет быстро обратить их действие («разбудить») и отправить домой в кратчайшие сроки. Также, альфа2-адренагонисты нашли широкое применение для седации животных при подготовке к общей анестезии, низкие дозы дексмедетомидина, используемые в подготовке пациента – более эффективны чем использование ацепромазина, хорошо снижают дозы общих анестетиков и не ведут к глубокой гипотензии при использовании изофлурана. Альфа2-адренагонисты очень полезны как добавочный препарат при операциях требующих миорелаксации. И последнее, альфа2-адренагонисты нашли широкое применение при комбинированном их применении с другими препаратами (пр. кетамин, опиоиды), что позволяет эффективно проводить малые хирургические вмешательства.

Основными желательными терапевтическими эффектами альфа2-адренагонистов являются седация, анальгезия и миорелаксация. Также, значимым желательным эффектом препаратов данной группы является потенцирование действия других препаратов для анестезии. В отличие от ацепромазина и бензодиазепинов, альфа2-агонисты обладают выраженным анальгетическим эффектом. Анальгетический эффект достаточно краткосрочен (порядка 20 минут для ксилазина) и при длительных манипуляциях должен быть дополнен другими препаратами (обычно опиоиды). Седативный эффект альфа2-агонистов значительно превышает длительность анальгетического эффекта и длится часами. При использовании альфа2-адренагонистов, высока вероятность развития значимых побочных эффектов опосредуемых через симпатическую нервную систему (обычно гипотензия, брадикардия и аритмии), что затрудняет их применение у пациентов группы риска.

Эффект действия альфа2-адренагонистов опосредуется через связывание их со специфическими рецепторами симпатической нервной системы как в пределах ЦНС, так и на периферии, ведя к снижению высвобождения нейротрансмиттера норэпинефрина. После попадания препарата в организм, на ранних стадиях отмечается периферическая вазоконстрикция, которая сопровождается коротким периодом гипертензии и рефлекторной брадикардии, в течение этого времени может отмечаться побледнение слизистых оболочек. Также, в этот период могут развиваться аритмии сердца (обычно АВ блок первой и второй степени), эффект более выражен при внутривенном введении препарата. После этого, отмечается длительное снижение сердечного выброса, гипотензия и дальнейшее усугубление брадикардии по причине снижения влияния тонуса симпатической нервной системы. У животных может развиваться значимое снижение ЧСС (ниже 30-50 уд/мин у собак), давления и сердечного выброса, в конечном итоге может пострадать перфузия (данные эффекты при превышении доз развиваются чаще. Ввиду вышеперечисленных побочных эффектов, использование альфа2-адренагонистов должно избегаться у пациентов группы риска (педиатрические, гериатрические, истощенные и больные животные). Так же, при использовании альфа2-агонистов, очень важен постоянный мониторинг жизненно-важных функций организма, со своевременной коррекцией возникших осложнений.

На фоне введения альфа2-агонистов, достаточно часто отмечается рвота, у кошек значительно чаще чем у собак, при использовании дексмедетомидина рвота регистрируются реже по сравнению с ксилазином. Ввиду того, что использовании данных препаратов угнетается глотательный рефлекс, при возникновении рвоты голове животного следует придать пониженное положение, для снижении риска аспирации.

Депрессия дыхания у альфа2-агониство выражена достаточно слабо, но усугубляется при комбинированном использовании с другими препаратами для анестезии и использовании у брахицефалических пород. Альфа2-адренагонисты угнетают центр терморегуляции, при этом важен своевременный мониторинг температуры тела животного.

Альфа2-адренагонисты снижают секрецию инсулина, ведя к транзиторной гипергликемии, она не вредит пациенту, но может отразиться на результатах анализов крови отобранных в данный период. Альфа2-адренагонисты могут снижать выработку антидиуретического гормона (АДГ) и повысить образование мочи почками, также, на данный феномен может повлиять транзиторная гипергликемия с глюкозурией.

Другие побочные эффекты включают боль при внутримышечно введении и тремор мышц. Также, у собак может отмечаться аэрофагия с последующим раздутием желудка, что может потребовать декомпрессии. Ввиду того, что седированные пациенты чувствительны к различным звуковым стимулам, животные могут внезапно пробуждаться в ответ на громкий звук и проявлять неадекватное поведение (пр. агрессию). Чаще всего, признаки агрессии отмечаются на фоне предшествующего возбуждения. Следует помнить, что при седации альфа2-адренагонистами, все животные способны двигаться в ответ на громкий звук.

Многие клиницисты не рекомендуют рутинного одновременного использования антихолинергических препаратов совместно с альфа2-адренагнистами, потому как они могут предрасполагать к развитию аритмии и гипертензии. Ряд врачей, для снижения брадикардии вводят антихолинергические препараты, однако, это не всегда эффективно и может повысить рабочую нагрузку на сердце и потребление им кислорода. При использовании атропина, он должен быть введен за 10-20 минут до назначения альфа2-адренагонистов, иначе брадикардия может ухудшаться и развиваться другие виды аритмии. Холинолитики также должны избегаться при комбинации альфа2-адренагонистов с кетамином, ввиду вероятности развития длительной тахикардии. При развитии выраженной брадикардии, лучшим лечением будет не использование атропина, а назначение реверсивных агентов.

Альфа2-адренагонисты способны абсорбироваться после нанесения на кожные раны или слизистые оболочки, что может сопровождаться развитием гипотензии как у животных так и персонала. При любом попадании препарата на кожу людей или животных –  он должен быть незамедлительно смыт.

Основной путь введения препаратов – внутримышечный, внутривенное введение допускается, но повышает риск развития побочных эффектов. Подкожные инъекции проводить не рекомендуется, ввиду не предсказуемости всасывания препарата. Наступление седации развивается через 5-15 минут после внутривенного введения, и через 15-30 минут после внутримышечного, и длится порядка часа или двух (одинаково практически у всех препаратов данной группы). Полное пробуждение наблюдается через 2-4 часа, если действие не реверсировано. Альфа2-адренагонисты метаболизируются печенью и выводятся с мочой, поэтому, для нормального пробуждения важна сохранность данных органов.

Как уже было сказано выше, альфа2-адренагонисты могут использоваться в монорежиме, в подготовке животного к операции и в сочетании с другими препаратами при общей анестезии. Существует множество схем использования альфа2-адренагониста в схемах сбалансированной анестезии, точное использование зависит от политики ветеринарной клиники и не входит в задачи данной главы.

Альфа2-антагонисты

Основные препараты данной группы – йохиимбин, толазолин и атипамезол, нашли широкое применение в анестезиологической ветеринарной практике для более быстрого пробуждения и реверсии побочных эффектов альфа2-адренагонистов. Суть действия альфа2-антагонистов – замещают альфа2-агонисты на специфических рецепторах, и приводят к окончанию их действия. Следует помнить, что время действия антагонистов несколько короче действия агонистов, и в некоторых случаях – может потребоваться их повторное введение.

Побочные эффекты включают такие феномены, как возбуждение, мышечный тремор, гипотензия, тахикардия, саливация, рвота и понос. Данные препараты нельзя использовать совместно с холинолитиками, ввиду вероятности ухудшения тахикардии. При внутримышечном введении альфа2-агонистов, их действие развивается достаточно быстро и у животного может отмечаться агрессия, ассистент должен быть к этому готов во избежание покусов. При внутривенном пути дозирования, введение альфа2-антагонистов должно быть очень медленным.

При адекватной дозировке, побочные эффекты антагонистов минимальны, при превышении дозы – выраженность побочных эффектов может значительно возрастать.

Альфа2-антагонисты обращают все действия агонистов, как побочные (пр. брадикардия), так и желательные (пр. анальгезия), для сохранения анальгезии – должен быть назначен другой препарат (пр. диссоциативы, опиоиды, общие анестетики).

Опиоиды

Опиоиды (также известные как наркотики) – производные опиума, экстракта мака, именуемого Papaverum somniferum. Опиоиды включают как натурально полученные компоненты (именуются опиатами), так и синтетические производные. Это разносторонняя группа препаратов, используемых для анальгезии, седации, и, в комбинации с другими препаратами, индукции анестезии. При комбинации с транквилизаторами – получают нейролептанальгезию (НЛА). Препараты имеют широкие границы безопасности, и могут быть использованы как у здоровых так и больных животных. За исключением налоксона, подавляющее большинство опиоидов – контролируемые субстанции.

В зависимости от преобладающего эффекта на специфические рецепторы, опиоиды могут быть классифицированы как агонисты, частичные агонисты, смешанные агонисты-антагонисты и антагонисты. Примерами чистых агонистов являются морфин, фентанил, оксиморфон и гидроморфон. Бупренорфин – частичный агонист, буторфанол – смешанный агонист-антагонист, и налоксон – антагонист. Реальный список опиоидов используемых в ветеринарной медицине несколько шире (пр. при поимке диких животных используют карфентанил и эторфин), но полное описание не входит в задачи данного обзора.

Опиоиды на сегодня являются наиболее мощными и эффективными препаратами для контроля боли (интраоперционной и послеоперационной), особенно это выражено у чистых агонистов. Ввиду того, что большинство используемых общих анестетиков имеют ограниченный анальгетический эффект (пр. ингаляционные анестетики, пропофол), обезболивающий эффект опиоидов является основным показанием для их использования.

Точный механизм действия опиоидов до конца не определен, во многом зависит от воздействия на те или иные опиоидные рецепторы головного и спинного мозга (опиоидные рецепторы разбросаны по всему телу, но главную роль играют именно рецепторы ЦНС). При стимуляции μ (мю) рецепторов развивается анальгезия, эйфория, зависимость, миоз, гипотермия и угнетение дыхания. Стимуляция κ (каппа) рецепторов ведет к анальгезии, миозу и седации. Стимуляция σ (дельта) рецепторов ведет к дисфории, галлюцинациям, стимуляции ССС и дыхательной системы и мидриазу. Основная роль в желательных действиях опиоидов отводится именно стимуляции мю (более) и каппа (менее) рецепторов, но именно мю рецепторы ответственны за развитие зависимости у человека.

Пути введения данных препаратов очень различны – ВВ, ВМ, ПК, ректальный, оральный, трансдермальный, субарахноидальный и эпидуральный. За небольшим исключением, опиоиды имеют относительно короткий период действия (0,5-3 часа), только у бупренорфина длительность действия составляет 6-8 часов.

Точный эффект опиоидов на организм зависит от дозы, пути введения, конкретного вида препарата, вида животного, его темперамента, а также от выраженности болевого статуса. Опиоидные агонисты вызывают в организме различные эффекты (как полезные так и не желательные), включая угнетение кашля, депрессию дыхания, брадикардию, гипотензию, изменения в мочеиспускании и активности ЖКТ. Ниже описаны основные из эффектов опиоидов, как желательных так и побочных.

У собак преобладающим эффектом со стороны ЦНС является седация, более глубокая при использовании агонистов, и менее выраженная при использовании частичных агонистов и агонист-антагонистов. У большинства собак отмечается депрессия ЦНС в течение 1 минуты после ВВ введения, и через 15 минут после ВМ введения. При использовании более высоких доз агонистов (особенно у больных животных), развивается сноподобное состояние, при котором пациент выглядит глубоко седированным, но может быть разбужен громким звуком или другой стимуляцией.

У кошек (также лошадей и жвачных) в ответ на воздействие опиоидов отмечается стимуляция ЦНС, более выраженная при использовании чистых агонистов. Это может включать повышенную моторную активность, дисфорию (возбуждение и неугомонность), особенно при ВВ использовании. По этой причине, у кошек чистые агонисты должны быть использованы в более низких дозах и следует избегать ВВ инъекций. У части собак могут отмечаться схожие с кошками эффекты, особенно при быстром ВВ введении и отказе от совместного использования с транквилизаторами.

Опиоиды имеют тенденцию повышать внутриглазное и внутрикраниальное давление по причине их способности угнетать вентиляцию, что повышает концентрацию углекислоты в артериальной крови. По этой причине исходное поражение головного мозга и глаз может служить противопоказанием для их использования. Также, на фоне воздействия опиоидов, у собак развивается миоз, у кошек – мидриаз.

Опиоиды обычно вызывают вагус-индуцированную брадикардию, которая может быть достаточно значимой, особенно при использовании с другими препаратами замедляющими ЧСС (пр. альфа2-агонисты). Данный эффект дозозависимый, менее выражен при использовании атропина.

Хотя, препараты имеют тенденцию снижать ЧСС и дыхательный объем, данный эффект незначителен при низких дозах опиоидов (как при использовании для послеоперационной контроли боли) и отсутствии предыдущей депрессии ЦНС. У части собак отмечается одышка после назначения агонистов, она развивается как компенсаторная реакция в попытке охладить организм, суть в том, что опиоиды сбивают настройки центра терморегуляции, и он начинает ошибочно воспринимать нормальную температуру тела как повышенную. В высоких дозах, а также при сочетании с другими препаратами (пр. дексмедетомидин, изофлуран), опиоиды способны вести к значительному угнетению дыхательной системы.

При воздействие на органы желудочно-кишечного тракта описывается две фазы изменений. Вначале большинство опиоидов вызывает повышение перистальтики, что может сопровождаться гиперсаливацией, рвотой, поносом, флатуленцией. Премедикация атропином или ацепромазином значительно снижает данные начальные эффекты. После начального периода у животного развивается длительный период застоя ЖКТ (стаза), который может вести к запорам.

Как уже было сказано выше, опиоиды у собак сбивают настройки центра терморегуляции и развивается гипотермия. У кошек, в отличии от собак, чаще отмечается гипертермия, которая развивается по неизвестным причинам.

Из других менее значимых побочных эффектов, у животных часто развивается повышенная реакция на громкий звук (способно резко вскочить и перемещаться в ответ на действие раздражителя) а также отмечается снижение продукции мочи и ее задержка.

Особые предосторожности должны быть соблюдены при внутривенном использовании препаратов, так, при быстром введении морфина может отмечаться высвобождение гистамина и значительная бронхоконстрикция. В связи со склонностью опиоидов к депрессии дыхательного центра (особенно в высоких дозах), у животного должен проводиться тщательный мониторинг уровня оксигенации крови. У кошек, по сравнению с собаками, опиоиды используются с большими предосторожностями и в низших дозах.

Антагонисты опиоидов

Опиоидные антагонисты используются для пробуждения пациента после седации агонистами, частичными агонисты или смешанными агонистами-антагонистами, и для снятия побочных эффектов в момент их развития. Наибольшее распространение получил налоксон, срок действия его составляет 1-2 часа, у большинства опиоидов срок действия несколько больше и могут потребоваться повторные дозы (во избежание феномена ренаркотизации). Также, для частичного снятия эффекта чистых агонистов, может быть использован агонист-антагонист буторфанол, он продолжает воздействовать на каппа рецепторы, но освобождает мю рецепторы. Следует четко представлять, что антагонисты опиоидов обращают действие только опиоидов, но никак не действуют на эффекты фенотиазинов, бензодиазепинов и других препаратов.

Точный механизм действия налоксона не определен, впрочем, как и множества других средств для анестезии, предположительно, он связывается с опиоидными рецепторами (мю, каппа, дельта). После ВВ введения он начинает действовать через 2 минуты, и через 5 минут после ВМ инъекции, длительность его действия составляет 30-60 минут, иногда дольше (до 2 часов).

Первичный эффект налокснона – обращение действия опиоидов, он устраняет седацию, дисфорию, одышку, депрессию дыхания, гипотензию, брадикардию, эффект на ЖКТ и анальгезию. Дыхательная депрессия при воздействии бупренорфина, может не отвечать на действие налоксона по причине тесной связи бупренорфина с рецепторами и трудностях в его замене.

В клинических дозах побочные эффекты антагонистов редки, хотя, резкое прекращение анальгетического действия может вызывать возбуждение и стимуляцию ЦНС, ведя к тахикардии и аритмиям. Тотальная реверсия анальгезии может быть перекрыта использованием буторфанола (частичного агониста-антагониста), который обладает некоторым анальгетическим эффектом.

В рутинной практике, агонисты опиоидов применяют достаточно редко, однако, их действие очень ценно при развитии неотложных ситуация после использования опиоидов.

Диссоциативные анестетики (диссоциативы)

Первый представитель данной группы препаратов, фенциклидин, начал применяться в конце 1950-х годов, ввиду ряда его побочных эффектов, достаточно быстро был заменен дериватом – кетамина гидрохлоридом, который широко используется по сей день. Другой препарат данного класса, тилетамина гидрохлорид, появился достаточно недавно и выпускается только в сочетании с бензодиазепином золазепамом, получаемый продукт именуется как телазол (золетил). В ветеринарной практике издавна используется смесь кетамина с диазепамом (см. ниже), телазол по характеру действия можно условно приравнять к данной смеси. Кетамин находится в списках госнаркоконтроля, телазол свободно доступен.

Диссоциативы редко применяются в монорежиме (обездвиживание и короткие процедуры у кошек), чаще используется в комбинации с различными транквилизаторами (пр. диазепам, мидазолам, ксилазин, ацепромазин, золазепам) и опиоидами, при индукции общей анестезии и коротких хирургических вмешательствах, иногда вводится в субанестетических дозах посредством инфузии с постоянной скоростью (ИПС) для анальгезии. В прошлом кетамин также назначался орально для седации диких или агрессивных кошек. В последнее время, с широким внедрением девайсов для поимки агрессивных кошек, данный путь введения практически не применяется. Ввиду многостороннего действия, широкой границе безопасности, препараты данной группы очень широко применяются в ветеринарии, и не существует тенденции к их замене. Единственным недостатком данных препаратов можно считать отсутствие реверсивных агентов.

Диссоциативы широко используются в различных схемах сбалансированной анестезии, точное руководство по их использованию не входит в задачи данного обзора. Но, для примера, широкое распространение получило смешивание кетамина с диазепамом в одном шприце в соотношении 1:1 или 1:2. Средняя доза данной смеси составляет 1 мл на 10 кг веса животного. После премедикации альфа2-адренагонистами, смесь может вводится внутривенно (титроваться) по эффекту, животное полностью теряет сознание в течение 30-90 секунд и остается достаточно глубоко обезболенным для интубации или малых процедур на протяжении 5-10 минут. Пробуждение занимает 30-60 минут. Смесь кетамин-диазепам плохо работает при внутримышечном введении (замедлено всасывание диазепама), в этих случаях лучше использовать вместо диазепама мидазолам в тех же пропорциях.

Необычная комбинация действий диссоциативов ведет к формированию особого, схожего с трансом состояния, которое именуется диссоциативной анестезией, при этом животное внешне выглядит бодрствующим, но оно неподвижно и не способно отвечать должным образом на различные стимулы. Диссоциативная анестезия, также, именуется именно так по причине диссоциации различных отделов головного мозга. Также, диссоциативная анестезия характеризуется открытыми, центрально расположенными глазами с широкими зрачками, нистагмом, сохранением нормального тонуса мышц или их ригидностью, повышенной чувствительностью к свету и звукам, и интактными рефлексами (век, конечностей и гортани). Использование диссоциативных анестетиков в монорежиме ведет к иммобилизации животного, но не к анестезии.

Пик действия кетамина развивается примерно через 1-2 минуты после ВВ инъекции и примерно через 10 минут после ВМ введения. Длительность действия составляет порядка 20-30 минут, повышенные дозы повышают длительность анестезии, но не повышают анестетических эффект. Внутривенное введение предпочтительнее, потому как требует более низких доз препарата, и сопровождается более быстрым пробуждением. У собак кетамин нужно вводить только ВВ, потому как ВМ введение кетамина может вызывать возбуждение и судорожную активность.

Диссоциативы метаболизируются печенью (более характерно для собак), также выделяются не измененными с мочой (более характерно для кошек), и должны использоваться с предосторожностями у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Большое количество препарата аккумулируется в тканях, повышая риск развития судорожной активности в период пробуждения, а также значительно продлевает пробуждение. Полное пробуждения после анестезии кетамином обычно развивается в течение 2-6 часов, в зависимости от дозы и пути введения. Собаки пробуждаются быстрее чем кошки, предположительно по причине разницы в метаболизме и выведения. У собак кетамин по большей части метаболизируется печенью, у кошек он первично выводится почками.

Точный механизм действия диссоциативных анестетиков достаточно сложен и до конца не определен. В отличие от большинства препаратов для анестезии, вызывающих депрессию ЦНС, диссоциативные анестетики вызывают разрыв (нарушение) нервной передачи в некоторых областях головного мозга и селективную стимуляцию в других. Дисоциативы также угнетают NMDA рецепторы центральной нервной системы, которые отвечают за “windup” – чрезмерный ответ на болевые стимулы низкой интенсивности, вызывающие ухудшение послеоперационной боли. Предположительно, именно угнетение NMDA рецепторов отвечает за анальгетический и многие другие эффекты препаратов данной группы. Ниже приводится описание основных эффектов на организм, развивающихся на введение диссоциативных анестетиков.

Воздействие диссоциативных анестетиков на центральную нервную систему.

• Как уже было сказано выше, основной эффект диссоциативов реализуется через воздействие на ЦНС (диссоциативная анестезия), ее проявлением является каталептический статус или каталептическое состояние. Сама каталепсия – это состояние пациента, при котором нет ответа на наружные стимулы с сохранением тонуса или ригидности мышц, при этом конечности остаются в той же позиции в которой принудительно располагаются. Каталептический статус внешне схож с каталепсией, с различной степенью ригидности мышцы.

• Диссоциативная анестезия характеризуется сохраненными (интактными) рефлексами, а именно, пальпебральный, роговичный, световой, педальный, ларингнеальный и глотательный рефлексы остаются без изменений. Ввиду интактности рефлексов, возникают некоторые трудности при определении глубины анестезии.

• Диссоциативы могут индуцировать нистагм, и повторяющиеся движения глазных яблок из стороны в сторону. Данные проявления обычно безобидны и проходят с пробуждением животного.

• При воздействии большинства препаратов для общей анестезии, глазная щель закрывается (чаще частично), может отмечаться поворот глазного яблока. При диссоциативной анестезии глаза остаются полностью открытыми с центрально расположенным и расширенным зрачком. При длительной диссоциативной анестезии, для защиты роговицы от высыхания, наносится глазной лубрикант (обычно раз в 2-3 часа).

• Диссоциативная анестезия сопровождается нормальным тонусом мышц, либо его повышением (вплоть до ригидности). В ряде случаев, животное вытягивает вперед грудные конечности и запрокидывает голову назад. В период пробуждения или легкой анестезии, могут отмечаться спонтанные движения в голове и шее. Для снижения тонуса мышц, на фоне действия диссоциативов, применяются те или иные транквилизаторы, чаще диазепам.

• Препараты достаточно часто индуцируют судорожную активность, поэтому не должны использоваться у пациентов с судорогами.

• Действие диссоциативных анестетиков характеризуется развитием значительной степени соматической анальгезии (кожа, конечности), но контроль висцеральной боли (внутренние органы) очень слаб. При диссоциативной анестезии возникают некоторые трудности в интепретации боли у пациента, поскольку пациенты не способны отвечать на болевые импульсы. Поэтому, обязанность ветврача – быть уверенным в отсутствии боли у животного, через использование тщательного мониторинга и дополнительных анальгетиков (сбалансированная анестезия).

• У людей на фоне использования диссоциативных анестетиков развивается полная амнезия происходящего, даже, если на момент процедуры они не выглядят бессознательными. У животных следует ожидать того же самого эффекта.

• Диссоциативная анестезия может сопровождаться выраженной чувствительностью к звукам, свету и другим стимулам. Обычно диссоциативы используются в комбинации с другими препаратами, во избежание возбуждения и улучшения миорелаксации.

• Пробуждение животных часто сопровождается повышенным ответом на прикосновение, свет, звук, иногда может наблюдаться судорожная активность. Назначение бензодиазепинов, или снижение воздействия стимулов способно уменьшить проявления данных эффектов. Ввиду возбуждения ЦНС диссоциативы противопоказаны у животных с историей эпилепсии или других судорожных нарушений. Препараты также противопоказаны при отравлении препаратами стимулирующими ЦНС (стрихнин, уличные наркотики, органофосфаты и пр.). Существуют некоторые предосторожности при проведении неврологических процедур, способных повысить риск развития послеоперационных судорог (пр. забор ЦСЖ, миелография).

• У части животных в момент пробуждения может отмечаться причудливое поведение, предположительно по причине галюциногенного действия препаратов. У части животных могут отмечаться различные изменения психики в течение нескольких дней или недель после анестезии кетамином, данный феномен проходит спонтанно.

Воздействие диссоциативных анестетиков на сердечнососудистую систему

• Препараты, в отличие от большинства других анестетиков, опосредованно через симпатическую нервную систему повышают сердечный выброс, ЧСС и среднее артериальное давление. У здоровых животных данные эффекты идут только на пользу, но, при существующих патологиях сердца (пр. ГКМП кошек, гипертиреоз) способны значительно ухудшить ситуацию и дестабилизировать состояние по причине увеличения работы сердца и повышения им потребления кислорода.

• Также, следует помнить, что диссоциативы обладают кардиотоксическим эффектом – уменьшают сократительную способность сердца (инотропию), что может дестабилизировать имеющуюся уже сердечную недостаточность. Поэтому, при подготовке пациента к анестезии, важно проводить своевременный скрининг сердца у животных группы риска.

• Диссоциативы слегка повышают риск развития аритмии, которая может сформироваться в ответ на высвобождение адреналина.

Воздействие диссоциативных анестетиков на дыхательную систему

• Препараты слабо влияют на функцию дыхательной системы, частота дыхания и дыхательный объем остаются в пределах нормы. При высоких дозах животные могут проявлять признаки апноэтического дыхания – дыхательного паттерна, при котором в конце вдоха развивается пауза в несколько секунд, с последующей фазой быстрого выдоха. Внешне это выглядит как будто животное задерживает дыхание.

• Диссоциативы значительно повышают секрецию слизи в дыхательных путях, а также саливацию. Для коррекции данного феномена, могут использоваться холинолитики (пр. атропин), но это может предрасполагать пациента к сердечной аритмии.

Другие эффекты диссоциативных анестетиков

• При внутримышечной инъекции отмечается раздражающее действие на ткани (боль), однако, некроз после инъекции не развивается.

• Диссоциативная анестезия сопровождается повышением внутричерепного и внутриглазного давления, поэтому противопоказана у пациентов с травмой головы и различных патологиях с повышением давления цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), а также при некоторых заболеваниях глаз.

Несколько слов о телазоле (комбинации тилетамина-золазепама), как уже было сказано выше, его эффект сходен со смесью кетамин-диазепам, но дает некоторые преимущества:

• Тилетамин реже вызывает нарушение дыхания, чем кетамин, но депрессия дыхания может быть более выраженной, особенно в комбинации с другими препаратами для анестезии.

• Телазол при использовании отличается гораздо меньшим объемом, что особенно ценно при внутримышечных инъекциях. Кроме того, телазол может быть введен подкожно.

К недостаткам можно отнести более длительное пробуждение у собак, предположительно из за разницы метаболизма (транквилизатор метаболизируется быстрее), у кошек отмечается более гладкий выход.

Пропофол

Пропофол – инъекционный анестетик ультракороткого действия с широкими границами безопасности, используется внутривенно для индукции в анестезию и краткосрочную ее поддержку. Пропофол также назначается посредством инфузии с постоянной скоростью при лечении эпилептического статуса у собак и кошек, не отвечающих на терапию диазепамом и фенобарбиталом.

Пропофол появился относительно недавно, за последние два десятка лет набирает все большую популярность при анестезии МДЖ, на сегодня это наиболее используемый анестетический препарат ультракороткого действия, используемый для коротких процедур или для индукции перед интубацией и последующим ингаляционным наркозом. Препарат не находится в списках госнаркоконтроля.

Пропофол – фенольное соединение, химически отличное от других анестетиков, минимально растворим в воде, выпускается в виде эмульсии (макроэмульсия или микроэмульсия). Макроэмульсия содержит 10 мг/мл самого препарата, совместно с лецитином яйца, глицерином и соевым маслом, внешне имеет вид молока, вводится внутривенно. Микроэмульсия пропофола не содержит жиров и прозрачная, выпускается компанией Пфайзер под названием Propoclear, слабо доступна на территории России.

Пропофол обладает высокой связываемостью с белками плазмы, после поступления в кровь, порядка 95%-99% препарата находится в связанном состоянии, и только 1%–5% находится с свободной циркуляции и способны воздействовать на клетки головного мозга. При гипопротеинемии, количество свободного пропофола возрастает, поэтому следует ожидать усиление действия и высокой вероятности передозировки. Препарат также обладает высокой жирорастворимостью, он охотно растворяется в жирах, маслах и липидах и легко проникает в ткани богатые жиром (в частности головной мозг), что сопровождается очень быстрым наступлением его действия.

После внутривенного введения, пропофол вначале абсорбируется в тканях с высоким кровотоком (ЦНС, сердце, печень, почки и эндокринные ткани), они составляют только 10% общего веса тела, но получают порядка 75% общего кровотока. Высокая жирорастворимость пропофола облегчает его поступление в клетки головного мозга, ввиду богатого содержания в них липидов. После этого он начинает абсорбироваться мышечной и жировой тканью, что ведет к снижению концентрации препарата в крови, обратному всасыванию из головного мозга в кровоток и прекращению воздействия на ткани нервной системы (феномен перераспределения). Препарат очень быстро метаболизируется печенью до промежуточных продуктов и затем выводится почками, что ведет к полному очищения организма от пропофола (в течение 1-2 часов). Быстрота перераспределения и метаболизма пропофола служит предпосылкой для быстрого пробуждения пациента и минимального остаточного седативного эффекта, даже после повторных инъекций. Ввиду быстрого метаболизма, пропофол относительно безопасен и эффективен даже у животных с болезнями печени и почек.

После внутривенного введения наступление действия развивается через 30-60 секунд, длительность действия составляет 2-5 минут, полное пробуждение занимает 20 минут у собак и 30 минут у кошек. Механизм действия пропофола до конца не определен, предположительно, он усиливает действия ГАМК (GABA) ингибиторного нейтротрансмитера, т.е. действует сходно с другими гипнотиками. Ниже описаны основные эффекты, отмечающиеся при воздействии пропофола на организм.

Воздействие пропофола на ЦНС

• Пропофол вызывает быструю дозозависимую депрессию ЦНС, с глубиной от седации до общей анестезии. Пропофол не обладает анальгетическими свойствами.

• При индукции иногда может отмечаться проходящее возбуждение, тремор мышц и судорожная активность, особенно при очень медленном введении, или отсутствии премедикации. Также, при введении могут возникнуть движения в виде гребли, мышечные подергивания, нистагм и опистотонус (вытягивание головы назад, а грудных конечностей вперед), обычно они не требуют лечения, но могут быть скорректированы введением диазепама.

Воздействие пропофола на сердечнососудистую систему

• Пропофол является кардиодепрессантом, его введение ведет к брадикардии, снижению сердечного выброса, снижению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и, как результат – проходящей гипотензии.

• С нормальной функцией ССС, гипотензия краткосрочна, но у некоторых пациентов она может быть значительной и длительной, особенно на фоне премедикации. Поэтому пропофол вводится с предосторожностями животным с предшествующей гипотензией (пр. различные виды шока).

Воздействие пропофола на дыхательную систему

• Пропофол – мощный дыхательный депрессант, высокие дозы или быстрое введение могут сопровождаться значительной депрессией дыхания. При инъекции пропофола предпочтительно его медленное введение, внимательная титрация до эффекта, и мониторинг функции дыхания в течение нескольких минут после инъекции.

• Угнетение дыхания, как правило, кратковременное, при апноэ сроком более 1 минуты, или при снижении сатурации менее 95%, должна быть проведена интубация с последующей вентиляцией легких. Как один из вариантов предупреждения данного осложнения – преоксигенация пациента чистым кислородом за 3-5 минут до введения препарата.

Другие эффекты пропофола на организм

• У части собак при индукции пропофолом отмечается подергивание мышцы, данная реакция не должна интерпретироваться как недостаточная глубина анестезии.

• Седация и наркоз пропофолом сопровождаются хорошим уровнем миорелаксации а также противорвотным эффектом.

• Пропофол снижает внутричерепное и внутриглазное давление, это делает его препаратом выбора при индукции на фоне травмы головы и других патологиях ЦНС, сопровождающихся повышением интракраниального давления, также как и при некоторых патологиях глаз.

• Пропофол при попадании вне сосуда вызывает боль, но это не сопровождается некрозом, как при подкожном попадании барбитуратов.

• При длительном или ежедневном введении препарата, у кошек может развиться анемия с тельцами Хейнца, летаргия, диарея и анорексия, а также отмечаться медленное пробуждение (связано с более медленным метаболизмом препарата по сравнению с собаками).

• У некоторых пород, включая борзых, при использовании препарата на протяжении более чем 30 минут может отмечаться длительное пробуждение,

Использование пропофола

Пропофол вводится медленно (в течение 1-2 минуты) внутривенно, до достижения желаемой глубины анестезии. Внутримышечная инъекция может вызывать только легкую седацию и атаксию, ввиду быстрого метаболизма препарата. Один из методов индукции – вводить четверть рассчитанной дозы каждые тридцать секунд до достижения необходимого эффекта. Точная доза пропофола и длительность анестезии во многом зависят от типа премедикации. Слишком медленное введение может приводить к парадоксальному возбуждению и трудностями при манипуляциях с животным. У пациентов с гипопротеинемией следует соблюдать особые предосторожности, ввиду высокой связываемости препарата с белками и возможности передозировки. Для поддержания анестезии, болюсы пропофола вводятся каждые 3-5 минут (или по необходимости), либо пропофол через дозатор вводится посредством инфузии с постоянной скоростью.

У собак пробуждение после пропофола быстрое и гладкое, даже при множественных повторных введениях. Полное восстановление у собак отмечается в течение 20 минут после финальной дозы. Кошки пробуждаются в течение 30 минут после единичной дозы, но может отмечаться длительное пробуждение после множественного введения, как было сказано выше, кошки метаболизируют препарат медленнее чем собаки.

Введение в премедикацию транквилизаторов, снижают дозу пропофола (как минимум на 75%) и облегчает ВВ инъекцию у пугливых животных. Однако, премедикация может увеличить время пробуждения.

Хранение и обращение

Макроэмульсия должна быть встряхнута перед использованием, хотя препарат и стабилен, при разделение жидкостей на слои – его лучше не использовать. Ввиду содержания в препарате соевого масла, лецитина яйца и глицерина, после вскрытия он является хорошей питательной средой для роста бактерий. Не вскрытый он может храниться порядка 3 лет, после вскрытия– производитель рекомендует использовать его в течение 6 часов, часть авторов допускают его хранение в открытом виде в течение суток. К сожалению, детальных данных о хранении пропофола не опубликовано, но инциденты инфекции от зараженного препарата очень редки.

PropoFlo 28 (Abbott) – макроэмульсия содержащая в качестве презерватива бензиловый алкоголь, допущено к использованию только у собак, может применяться в течение 28 дней после вскрытия ампулы (хранение при комнатной температуре). Микроэмульсия хранится при комнатной температуре в течение 28 дней после открытия.

Барбитураты

Барбитураты – обширный класс препаратов, синтезированых в 19-м веке, нашли широкое применение в анестезии МДЖ в 1930-х и 1950-х годах, постепенно заменялись на ингаляционные анестетики и пропофол (инъекционный анестетик ультракороткого действия). На сегодня, барбитураты находят очень ограниченное применение в виде препаратов ультракороткого действия (тиопентал натрия и метогекситал) для индукции общей анестезии. Основная область применения барбитуратов в ветеринарии МДЖ – терапия судорог (в том числе эпилептического статуса) и эвтаназия. Все барбитураты находятся в списке госнаркоконтроля.

Тиопентал натрия после внутривенного введения быстро абсорбируется в головном мозге, затем перераспределяется в мышцы и жировую ткань, позднее метаболизируется печенью и выводится почками. Фармакодинамика тиопентала во многом схожа с таковой пропофола. Как и у пропофола, у тиопентала отмечается быстрое развитие эффекта (30-60 секунд) и короткое действие (5-20 минут) после введения одной дозы. При назначении множественных доз, действие тиопентала характеризуется кумулятивным эффектом, по причине насыщения препаратом мышц, препарат в последствии метаболизируется и выводится, это приводит к продленному времени пробуждения. Гончие имеют низкий уровень жира тела, и сниженный метаболизм в печени тиобарбитуратов, по сравнению с другими породами. сатурация происходит быстрее и пробуждение более длительное.

Тиопентал натрия вызывает дозозависимое снижение сердечного выброса, частоты сердечных сокращений и дыхательного объема. Обычная доза не приводит к значительной анальгезии и достаточной миорелаксации. Побочные эффекты включают гипотензию, брадикардию, саливацию, кашель, ларингоспазм и сердечные аритмии, особенно преждевременные сокращения желудочков и бигеминию. Он также может вызывать тяжелую дыхательную депрессию, включая период апноэ в момент индукции, что может потребовать дыхательной поддержки. При попадании тиопентала мимо вены (под кожу) развивается некроз тканей. Перед использованием барбитуратов, ассистент должен сначала проконсультироваться с ветеринарным врачом, ввиду вероятности развития некоторых других осложнений.

Ингаляционные анестетики

Рождение современной анестезии связано с введением в практику именно ингаляционных анестетиков, диэтилового эфира в 1842 году, закиси азота в 1844 году и хлороформа в 1847. До этого момента хирургия была экстремальной, хирурги пытались работать с большой скоростью с пациентом в сознании, выраженной болью и сопротивлением. Введение в практику ингаляционных анестетиков дало возможность хирургу провести операцию безопасно и гуманно.

Первые ингаляционные на сегодня уже не используются, они постепенно были заменены галогенированными препаратами, которые отличались большей безопасностью. На сегодня практику анестезии трудно представить без галогенизированных анестетиков, наиболее широкое распространение получили изофлуран и сефофлуран. Дезфлуран и закись азота – иногда используются в части практик, а также в академических целях. Энфлуран, ввиду массы побочных эффектов, не используется у ветеринарных пациентов. Галотан очень широко использовался на протяжении десятилетий, не так давно, перестал быть доступен в США, метоксифлуран не доступен в течение последних двух десятков лет. Однако, в результате многих лет широкого использования, метоксифлуран и галотан остаются полезными пунктами сравнения с современно используемыми агентами (изофлуран и севофлуран). Диэтиловый эфир, хлороформ, дивиниловый эфир, трихлорэтилен на сегодня интересны лишь с исторической точки зрения.

Потребление, распространение и элиминация данных препаратов сильно отличается от неингаляционных анестетиков, для безопасного и эффективного использования требуется понимание тонкостей их действия. Вначале, тем или иным способом, создается необходимая концентрация ингаляционного анестетика в дыхательной смеси. В начале индукции концентрация анестетика в альвеолах высока, а концентрация в крови низкая, это создает крутой градиент концентрации и высокую диффузию анестетика из альвеол в кровоток.

В испарителе аппарата для анестезии жидкий анестетик испаряется, смешивается с кислородом и доходит до пациента посредством маски или эндотрахеальной трубки. В легких ингаляционный анестетик диффундирует через мембраны альвеолярных клеток и проникает в общий кровоток. Степень диффузии зависит от градиента концентрации между альвеолами и кровотоком, а также от жирорастворимости анестетика. В начале индукции концентрация анестетика в альвеолах высока, а концентрация в крови низкая. Это создает крутой градиент концентрации, и высокую диффузию анестетика из альвеол в кровоток. Последовательно, ткани с высоким кровотоком (головной мозг, сердце, почки) более быстро насыщаются анестетиком, чем ткани с более низким кровотоком (скелетные мышцы, жир). Ввиду высокой жирорастворимости, ингаляционные анестетики охотно покидают циркуляторное русло и проникают в клетки головного мозга, индуцируя анестезию.

Анестезия поддерживается покуда достаточное количество ингаляционного анестетика доставляется в альеволы, посредством чего поддерживается концентрация в крови и головном мозгу. При снижении концентрации анестетика в дыхательном контуре и альеволах, он выходит из кровотока обратно в альвеолы согласно градиенту концентрации. Анестезист может ускорить выведение анестетика периодическим наполнением дыхательного контура 100% кислородом - это удаляет анестетик из альвеола и повышает градиент концентрации между кровью и альвеолами. После снижения концентрации анестетика в крови препарат выходит из головного мозга и отмечается пробуждение.

Галогенированные ингаляционные анестетики

Изофлуран и севофлуран – галогенированные ингаляционные анестетики нашедшие наиболее широкое применение при анестезии МДЖ, они также классифицируются как галогенированные органические соединения. Другие препаратами данного класса включают десфлуран, галотан, метоксифлуран и энфлуран. Галогенированные препараты в обычных условиях сохраняют жидкую форму, только у десфлурана точка кипения близко к комнатной температуре. Они хранятся в испарителе анестетической машины и испаряются в потоке кислорода (иск. дезсфлуран) и в последующем смесь кислорода с препаратом доставляется к пациенту через дыхательный контур.

Не смотря на множество потенциальных эффектов, ингаляционная анестезия галогенированными анестетиками на сегодня рассматривается как наиболее безопасная.

Физические свойства галогенированных ингаляционных анестетиков.

Для безопасной и эффективной работы, ассистент ветврача должен быть знаком с некоторыми физическими характеристиками ингаляционных анестетиков, такими как давление испарения, коэффициент распределения газ-кровь и минимальная альвеолярная концентрация (МАК). Резиновая растворимость, также является достаточно важной характеристикой, но она всего лишь определяет способность препарата оставаться на стенках анестезиологической машины. Иногда для характеристики ингаляционных анестетиков используют такое понятие как жирорастворимость, но у всех современных галогенированных анестетиков она примерно одинакова. Метаболизм препарата обозначает процентное соотношение перерабатываемого в организме ингаляционного анестетика, у галотана он достаточно высок (метаболизируется печенью) и это является одной из причин для отказа от данного препарата.

Таблица. Важные физические свойства изофлурана, севофлурана и галотана.

	Севофлуран	Изофлуран	Галотан
Давление испарения	160	240	243
Коэффициент распределения крови-газа	0,68	1,46	2,54
Жирорастворимость	48	45	51
Резиновая растворимость	29	49	190
МАК у собак (%)	2,34	1,3	0,87
Мак у кошек (%)	2,58	1,63	1,19
Метаболизм (%)	2-5	0,2	20-46

Давление испарения определяет тенденцию жидкости к испарению. При нахождении жидкого ингаляционного анестетика в закрытом пространстве, часть молекул переходит в форму газа, со временем количество молекул покидающих жидкость сравнивается в количеством молекул возвращающихся в жидкость и формируется состояние равновесия. Давление испарения – количественное определение давления газовой формы при определенной температуре и атмосферном давлении, этот показатель определяет тенденцию жидкого препарата переходить в газообразную форму в наркозном аппарате. В практике, давление испарения зависит не только от самого препарата, но и от температуры окружающей среды. Препараты с высоким показателем давления испарения – быстрее переходят в газообразную форму, и могут достигать опасно высокой концентрации (если не регулировать), и поэтому должны быть использованы только специфические испарители. Наоборот, агенты с низким давлением испарения могут назначаться через неспецифические испарители.

Препараты с высоким давлением испарения (пр. изофлуран, севофлуран, десфлуран и галотан) – описываются как летучие, они обладают высокой степенью испарения. У изофлурана максимально безопасное содержание препарата в газовой смести составляет 5%, без должного контроля, его концентрация может достигать 30%, что может закончиться фатально. По этой причине, при работе с изофлураном важно использовать специфический испаритель, который точно контролирует количество анестетика и позволяет безопасно использовать препарат. При использовании не специфического испарителя требуется опытный анестезиолог и очень внимательный мониторинг жизненно важных функций во время наркоза, впрочем, как и при использовании специфического испарителя.

Давление испарения галотана и изофлурана очень близко по значению, однако, при использовании изофлурана в галотановом испарителе его доза может отличаться на 10%. По этой причине, когда в практику анестезии МДЖ был введен изофлуран, он иногда использовался офф-лейбл с галотановым испарителем. На сегодня, легко доступны специфические испарители для изофлурана и использование не специфического испарителя должно избегаться (вероятность спутать или перемешать два препарата). Для каждого современного галогенированного ингаляционного анестетика созданы и доступны специфические испарители, по сути, использоваться должны только они.

Неприемлимо в практике смешивать в одном испарители разные препараты, однако, допустимо в течение одного наркоза перейти с одного ингаляционного анестетика на другой, обычно это происходит в случае развития побочных эффектов на один из них. В этих целях, отдельные испарители должны быть доступны для каждого препарата и стоит пересмотреть соединение шлангов анестезиологического аппарата для быстрого перехода.

Примером препарата, не требующего точного испарителя, является метоксифлуран (ныне не используемый), он имеет относительно низкое давление испарения, при 20 гр. максимальная концентрация газа составляет 4%, что безопасно для большинства пациентов.

Коэффициент распределения газ/кровь – определение растворимости анестетика в крови по сравнению с альвеолярным газом, другими словами, это процентное сравнение концентрации анестетика в крови и альвеолярном газе. Данный коэффициент обычно определяет скорость индукции в анестезию, скорость пробуждения и скорость ответа организма в наркозе на изменение процентной концентрации анестетика в дыхательном контуре. Чем ниже коэффициент – тем быстрее индукция, пробуждение и изменение глубины анестезии (пр. изофлуран). В сравнении, препараты с высоким коэффициентом распределения – высоко растворимы в крови и тканях, охотно в них абсорбируются (эффект губки), медленнее доходят до нервных клеток (замедляют индукцию), и медленнее выводятся из тканей (замедляют пробуждение).

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) – низшая процентная концентрация ингаляционного анестетика, при которой 50% пациентов не проявляют ответа на болезненный стимул (пр. хирургический разрез). Это важный показатель, потому как определяет силу анестетика и используется для определения средней установки аппарата для наркоза. Для примера, галотан с более низкой МАК, более сильнодействующий по сравнению с изофлураном, поэтому для поддержания анестезии последним нужна чуть большая концентрация.

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) почти всех анестетиков при установке 1хМАК поддерживается легкую III стадию анестезии, при установке 1,5хМАК поддерживает хирургическую анестезию, и при установке 2хМАК поддерживает глубокую III стадию анестезии у большинства пациентов. Минимальная альвеолярная концентрация полезна только как грубое исчисление: она значительно варьирует в зависимости от возраста, метаболизма и температуры тела пациента. Также, на данный показатель могут влиять беременность, ожирение и комбинированное использование с другими анестетиками агентов. Анестезист должен быть готов, что ответ на анестетик может отличаться у разных особей и не всегда соответствовать установке аппарата для наркоза, особенно это касается периода индукции.. Для примера, концентрация изофлурана порядка 2% вызывает анестезию у большинства животных, галотан имеют МАК несколько ниже (0,87%), и установка испарителя между 1% и 1,5% часто адекватна для поддержания анестезии. Следует всегда помнить, что это лишь грубое руководство, в каждом случае концентрацию подбирает анестезиолог исходя из ответа организма.

Эффекты оказываемые на системы органов

Точный механизм действия галогенированных анестетиков до конца не определен, предположено, что они угнетают функцию нервных клеток головного и спинного мозга. Хотя галогенированные ингаляционные анестетики несколько варьируют по своим свойствам, можно выделить следующие общие характеристики:

Воздействие на ЦНС
• Дозозависимая обратимая депрессия ЦНС.
• Угнетение центра терморегуляции с последующей гипотермией.
• Малый анальгетический эффект или полное его отсутствие в субгипнотических долах. Быстрое пробуждение может вести к боли и возбуждению животного и требует назначения других анальгетиков.
• В период пробуждения отмечается возбуждение, гребля и подергивание мышц.
• Вероятно развитие повышение внутричерепного давления, особенно при повышение уровня углекислоты в крови. Особые предосторожности должны соблюдаться при анестезии пациентов с травмой головы или опухолями мозга, важно использование контролируемой вентиляции для снижения уровня углекислоты.

Воздействие на сердечнососудистую систему.
• Депрессия сердечнососудистой системы, эффект вариабелен, но все агенты вызывают дозозависимую вазодилатацию (снижение ОПСС), гипотензию, снижение сердечного выброса и снижение тканевой перфузии.
• По причине гипотензии вероятно снижение почечного кровотока, это может повредить на фоне существующего заболевания почек и на фоне приема нефротоксических препаратов (пр. гентамицин, НПВС).
• Современные препараты (изофлуран, севофлуран) не сенситизируют миокард к эпинефрин-индуцированным аритмиям (в отличие от галотана).

Воздействие на дыхательную систему.
• В основном, ингаляционные анестетики дозозависимо угнетают вентиляцию посредством снижения дыхательного объема и частоты дыхания. Гиповентиляция – вероятный побочный эффект всех ингаляционных анестетиков, она предрасполагает к повышению в крови уровня углекислоты и дыхательному ацидозу. Повышение МАК в 2-3 раза вызывает остановку дыхания у большинства животных .

Другие эффекты (желаемые и побочные).
• Индуцируют адекватную степень миорелаксации.
• Проникают через плаценту и могут угнетать плоды.
• Почти все современные препараты выводятся через легкие, они имеют низкую жирорастворимость, и, следовательно, слабо задерживаются в жировых депо тела, и малый печеночный метаболизм (изофлуран 0.2%, севофлуран 2%–5%, десфлуран 0.02%), и очень малое выделение метаболитов почками. По этим причинам, данные препараты хорошо подходят животным с заболеваниями печени и почек, а также молодым и гериатрическим пациентам.
• При взаимодействии с высушенным абсорбентом CO₂, могут продуцировать моноксид углерода (CO, угарный газ), который обладает в 200 раз большей афинностью к гемоглобину чем кислород (десфлуран стоит на первом месте, затем изофлуран). Моноксид углерода замещает кислород на гемоглобине, ведя к гипоксемии. Животные могут быть асимптоматичными, но вишневая окраска крови и цвет слизистых может вызывать подозрение на поражение, что требует соответствующего лечения.
• Ингаляционные анестетики, особенно севофлуран при контакте с высушенным поглотителем углекислоты могут также приводить к экзотермической (продуцирующей тепло) реакции, что может вызывать повреждение дыхательных путей. Для предотвращение данного феномена, важно не использовать кислород когда анестетический аппарат не используется, а также своевременно заменять поглотитель.
• Раздражающее действие на слизистую дыхательных путей (особенно у изофлурана, отсутствует у севофлурана).

Закись азота

Закись азота (веселящий газ), испаряется при комнатной температуре и хранится в баллонах в сжатом виде. Закись азота вводится с кислородом. Закись азота – старейший ингаляционный анестетик, начал использоваться с 1800-х. Он не вызывает общей анестезии в монорежиме, но снижает дозы других агентов ввиду анальгетических свойств. В прошлом, назначался с галогенезированными анестетиками (пр. галотан), при использовании современных агентов (изофлуран, севофлуран) его преимущества практически не имеют значения. В дополнение, его использование может потенциально привести к гипоксемии. По этим причинам он используется в практике достаточно редко.